Właściwości farmakodynamiczne
Delta-9-tetrahydrokannabinol

Właściwości farmakodynamiczne delta-9-tetrahydrokannabinolu

Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) jest jedną z głównych substancji aktywnych zawartych w produktach leczniczych pochodzących z Cannabis sativa L., takich jak Sativex. W preparacie Sativex, każdy ml aerozolu do stosowania w jamie ustnej zawiera 27 mg delta-9-tetrahydrokannabinolu oraz 25 mg kannabidiolu, pochodzących z wyciągów z liści i kwiatów konopi.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Delta-9-tetrahydrokannabinol oddziałuje z układem endokannabinoidowym człowieka (ang. endocannabinoid system – ECS), który składa się z receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2. Receptory te są zlokalizowane głównie na zakończeniach nerwowych i odgrywają istotną rolę w regulacji wstecznej funkcji synaptycznych. THC działa jako częściowy agonista obu typów receptorów (CB1 i CB2), naśladując działanie endogennych kannabinoidów. Poprzez tę aktywność moduluje działanie różnych neuroprzekaźników, w szczególności zmniejszając działanie neuroprzekaźników pobudzających, takich jak kwas glutaminowy.²

Działanie kliniczne THC w preparacie Sativex

Skuteczność kliniczna w łagodzeniu spastyczności

Farmakologiczne działanie delta-9-tetrahydrokannabinolu zawartego w preparacie Sativex badano w licznych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS), przy stosowaniu dawek do 48 rozpyleń aerozolu na dobę przez okres do 19 tygodni.³

W badaniach kluczowych oceniających skuteczność THC w łagodzeniu objawów spastyczności o umiarkowanym do ciężkiego nasileniu spowodowanych stwardnieniem rozsianym, podstawowa ocena efektywności opierała się na skali numerycznej NRS (ang. numeric rating scale) od 0 do 10. W tej skali pacjenci wskazywali średni stopień występujących objawów spastycznych w okresie ostatnich 24 godzin, gdzie 0 oznaczało brak spastyczności, a 10 najgorsze z możliwych objawy spastyczne.⁴

Wyniki badań klinicznych fazy 3

Pierwsze badanie fazy 3 z grupą kontrolną placebo trwające 6 tygodni wykazało statystycznie istotną różnicę na korzyść preparatu zawierającego THC w porównaniu do placebo, jednak różnica pomiędzy terapiami wynosząca od 0,5 do 0,6 punktów w skali NRS miała wątpliwe znaczenie kliniczne. Analiza odpowiedzi wykazała, że u 40% badanych stosujących Sativex (zawierający THC) i 22% stosujących placebo wystąpiła odpowiedź na leczenie, przy uznaniu za kryterium ponad 30% obniżenia w punktacji NRS.⁵

Drugie 14-tygodniowe badanie Fazy 3 nie wykazało znamiennego efektu działania leczniczego preparatu zawierającego THC. Różnica wobec placebo w punktacji NRS wynosiła zaledwie 0,2 punktu.⁶

Dalsze analizy sugerowały, że klinicznie istotny efekt leczniczy THC mógł zostać częściowo zamaskowany przez dane zebrane od pacjentów nieodpowiadających na leczenie. W analizach porównujących punktację NRS z ogólnym wrażeniem zmiany stanu w ocenie pacjenta oszacowano, że 19% odpowiedzi na lek w skali NRS stanowi klinicznie znamienną poprawę. Według łączonej analizy eksploratywnej post hoc dwóch badań, 4-tygodniowy okres badania przy progu 20% odpowiedzi na lek w skali NRS był wyznacznikiem końcowej odpowiedzi zdefiniowanej jako 30% obniżenie.⁷

Badanie z okresem wstępnym leczenia i randomizacją

Trzecie badanie fazy 3 z udziałem THC obejmowało formalny 4-tygodniowy okres leczniczy badania przed randomizacją i miało na celu ocenę korzyści kontynuacji leczenia u pacjentów, u których wystąpiła wstępna odpowiedź na leczenie. 572 pacjentów, w tym pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i pacjenci ze spastycznością oporną, otrzymywało Sativex (zawierający THC) przez 4 tygodnie w pojedynczo ślepej próbie.⁸

Po czterech tygodniach aktywnego leczenia 273 pacjentów osiągnęło co najmniej 20% zmniejszenia objawów spastycznych w skali NRS, przy czym 241 z nich spełniło kryteria włączenia do randomizacji przy zmianie średniej wartości od początku leczenia wynoszącej -3,0 punkty w 10-stopniowej skali NRS. Pacjenci ci zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie preparatem zawierającym THC lub do grupy otrzymującej placebo na okres 12-tygodniowej fazy badania metodą podwójnie ślepej próby.⁹

Podczas fazy badania metodą podwójnie ślepej próby, średnia punktacja w skali NRS dla pacjentów otrzymujących THC pozostała ogólnie stabilna (zmiana średniej wartości w punktacji NRS od randomizacji wyniosła -0,19), podczas gdy średnia punktacja NRS dla pacjentów, którzy przeszli na placebo zwiększyła się (zmiana średniej wartości w skali NRS wynosiła +0,64 oraz zmiana mediany wynosiła +0,29). Skorygowana różnica między badanymi grupami wyniosła 0,84 (95% CI -1,29, -0,40).¹⁰

Spośród pacjentów, u których zaobserwowano 20% obniżenie w punktacji w skali NRS w tygodniu 4 od momentu badania przesiewowego i którzy kontynuowali udział w badaniu po randomizacji, 74% (w grupie THC) i 51% (w grupie placebo) osiągnęło 30% obniżenie w tygodniu 16.¹¹

Wpływ THC na drugorzędowe punkty końcowe

Efekty działania delta-9-tetrahydrokannabinolu oceniano również na podstawie drugorzędowych punktów końcowych w okresie 12-tygodniowej fazy randomizacji, które wykazały podobieństwo do wyników punktacji NRS. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie THC, zaobserwowano utrzymującą się poprawę, podczas gdy u pacjentów, którzy przeszli na placebo nastąpiło pogorszenie. Wyniki obejmowały następujące parametry:¹²

• Zmodyfikowana skala Ashwortha: THC -0,1; Placebo +1,8; dla spastyczności: Różnica skorygowana -1,75 (95% CI -3,80, 0,30)
• Skala częstości występowania skurczów mięśniowych (na dobę): THC -0,05; Placebo +2,41; Różnica skorygowana: -2,53 (95% CI -4,27, -0,79)
• Zakłócenia snu spowodowane spastycznością: THC -0,25; Placebo +0,59; Różnica skorygowana -0,88 (95% CI -1,25, -0,51) (0 do 10 w skali NRS)
• Test szybkości chodzenia na odcinku 10 metrów (w sekundach): THC -2,3; Placebo +2,0; Różnica skorygowana: -3,34 (95% CI -6,96, 0,26)
• Wskaźnik ruchliwości: Nie zaobserwowano żadnych różnic między badanymi grupami
• Skala Podstawowych Czynności Życia Codziennego wg Barthela: Iloraz szans dla poprawy: 2,04

¹³

Ponadto, w ocenie ogólnego wrażenia zmiany stanu wykazano znamienną wyższość statystyczną preparatu zawierającego THC wobec placebo w skali SGIC (ang. subject global impression of change) z OR=1,71, w ocenie opiekuna z OR=2,40 oraz PGIC (ang. physician global impression of change) z OR=1,96.¹⁴

Długoterminowa skuteczność i efekt odstawienia

Korzyści długoterminowego leczenia z zastosowaniem delta-9-tetrahydrokannabinolu zbadano w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo nad skutkami odstawienia leku. Badanie przeprowadzono u pacjentów długotrwale stosujących THC (Sativex) przez średnio 3,6 lat przed rozpoczęciem badania. Trzydziestu sześciu pacjentów randomizowano tak, że albo nadal kontynuowali oni stosowanie THC, albo zamieniono go na placebo na okres 28 dni. Pierwszorzędowym punktem oceny końcowej był czas, po którym można było stwierdzić niepowodzenie leczenia, definiowany jako okres od pierwszego dnia leczenia z randomizacją do czasu 20% zwiększenia w punktacji NRS lub do czasu przedwczesnego wyłączenia z badania. Leczenie zakończyło się niepowodzeniem u 44% pacjentów przyjmujących THC i u 94% pacjentów przyjmujących placebo przy wartości wskaźnika hazardu 0,335 (95% CI 0,16; 0,69).¹⁵

Potencjał nadużywania i wpływ na funkcje poznawcze

W badaniu oceniającym potencjał nadużycia delta-9-tetrahydrokannabinolu, Sativex stosowany w dawkach 4 rozpyleń aerozolu jednorazowo nie różnił się znacząco od placebo pod względem ryzyka nadużycia. Jednakże stosowanie większych jednorazowych dawek THC (8 do 16 rozpyleń) wykazało możliwość nadużycia w porównaniu do dawek równoważnych dronabinolu (syntetycznego THC).¹⁶

Badanie QTc wykazało, że THC w dawce 4 rozpyleń w przedziale 20 minut dwa razy na dobę był dobrze tolerowany, natomiast dawka przekraczająca dawkę terapeutyczną (18 rozpyleń w przedziale 20 minut dwa razy na dobę) powodowała znamiennie wzmożoną aktywność psychiczną i zaburzenia poznawcze.¹⁷

Stosowanie THC w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania delta-9-tetrahydrokannabinolu w preparacie Sativex oceniano również w populacji pediatrycznej w 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. W badaniu uczestniczyło 72 dzieci i młodzieży w wieku 8-18 lat z porażeniem mózgowym lub urazem ośrodkowego układu nerwowego. Po fazie kontrolowanej placebo przeprowadzono 24-tygodniową otwartą fazę przedłużenia badania.¹⁸

W badaniu tym maksymalna dozwolona dawka dobowa THC wynosiła 12 rozpyleń i była ustalana przez 9 tygodni. Na wizycie początkowej większość pacjentów charakteryzowała się poważnymi zaburzeniami funkcji ruchowych (poziom IV lub V w skali klasyfikacji motoryki dużej – ang. gross motor function classification scale). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stopnia spastyczności w skali numerycznej (NRS) 0–10 w porównaniu do wizyty początkowej, oceniana przez opiekuna pacjenta.¹⁹

Po 12 tygodniach leczenia średnia zmiana od wizyty początkowej w zakresie wyniku w skali NRS dotyczącego spastyczności u pacjentów otrzymujących THC wynosiła −1,850 (SD 1,9275), a u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła −1,573 (SD 2,0976). Obliczona metodą najmniejszych kwadratów różnica pomiędzy dwiema grupami (−0,166; 95% CI −1,119; 0,787) nie była istotna statystycznie (p = 0,7291). W badaniu tym nie zidentyfikowano nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa THC.²⁰

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących stosowania THC u dzieci poniżej 8. roku życia.²¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych THC

Delta-9-tetrahydrokannabinol stanowi główną substancję czynną preparatu Sativex, stosowanego w leczeniu spastyczności o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia w przebiegu stwardnienia rozsianego. THC działa poprzez układ endokannabinoidowy jako częściowy agonista receptorów CB1 i CB2, modulując przekaźnictwo synaptyczne. Badania kliniczne wykazały skuteczność THC w łagodzeniu objawów spastyczności, szczególnie u osób wykazujących wstępną odpowiedź na leczenie. THC wpływa korzystnie również na drugorzędowe punkty końcowe jak skurcze mięśniowe, zakłócenia snu związane ze spastycznością oraz ogólne funkcjonowanie pacjentów. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek THC ze względu na potencjalne działania niepożądane w postaci wzmożonej aktywności psychicznej i zaburzeń poznawczych.²²