Właściwości farmakokinetyczne
Delta-9-tetrahydrokannabinol

Właściwości farmakokinetyczne delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC)

Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) stanowi główną substancję czynną produktu leczniczego Sativex, występującą w stężeniu 27 mg/ml w aerozolu do stosowania w jamie ustnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, z uwzględnieniem jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Po aplikacji produktu Sativex na błonę śluzową jamy ustnej, delta-9-tetrahydrokannabinol wchłania się stosunkowo szybko i pojawia się w osoczu już w ciągu 15 minut od podania. Po jednorazowej dawce zawierającej 10,8 mg THC, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 4 ng/ml w czasie 45-120 minut. Stężenie to jest zazwyczaj dobrze tolerowane, bez wyraźnych oznak nasilonej aktywności psychicznej.²

Przyjmowanie Sativexu z pokarmem znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne THC. W porównaniu do podania na czczo, średnie wartości Cmax są 1,6-krotnie wyższe, a pole pod krzywą (AUC) 2,8-krotnie większe, co wskazuje na istotny wpływ pokarmu na biodostępność tej substancji.³

Zmienność międzyosobnicza

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki THC jest wysoki stopień zmienności międzyosobniczej. Po jednorazowym podaniu Sativexu (4 rozpylenia) na czczo, współczynnik zmienności (CV) dla maksymalnego stężenia THC w osoczu wynosi 57,3% (zakres: 0,97–9,34 ng/ml), a dla pola pod krzywą (AUC) 58,5% (zakres: 4,2–30,84 godz.*ng/ml). Po 9 dniach regularnego dawkowania, stopień zmienności dla tych samych parametrów uległ niewielkiemu zmniejszeniu do 54,2% dla Cmax (zakres: 0,92–6,37 ng/ml) i 37,4% dla AUC (zakres: 5,34–15,01 godz.*ng/ml).⁴

Co ciekawe, po wielokrotnym dawkowaniu obserwuje się różnorodne zmiany parametrów farmakokinetycznych u poszczególnych pacjentów. W badaniach wykazano, że u 8 z 12 osób otrzymujących Sativex nastąpiło obniżenie wartości Cmax po dziewięciu dniach stosowania, podczas gdy u 3 osób zanotowano jej wzrost.⁵

Porównanie różnych dróg podania

Istotną cechą charakterystyczną podania THC z produktu Sativex na błonę śluzową jamy ustnej jest znacząco niższe stężenie w osoczu w porównaniu z innymi drogami podania, szczególnie wziewną. Poniższa tabela przedstawia porównanie parametrów farmakokinetycznych dla różnych form podania THC:⁶

⁷

Jak wynika z powyższej tabeli, droga podania ma kluczowy wpływ na parametry farmakokinetyczne THC. Podanie wziewne (waporyzacja lub palenie) prowadzi do osiągnięcia znacznie wyższych stężeń maksymalnych oraz szybszego czasu ich osiągania w porównaniu z podaniem na błonę śluzową jamy ustnej w formie aerozolu Sativex.

Dystrybucja

Delta-9-tetrahydrokannabinol charakteryzuje się wysoką lipofilnością, co prowadzi do szybkiej redystrybucji z krwi do tkanki tłuszczowej. Ta właściwość fizykochemiczna wpływa na obserwowane stosunkowo niskie stężenia THC we krwi po podaniu produktu Sativex, ponieważ wchłanianie z błony śluzowej jamy ustnej jest relatywnie powolne, a redystrybucja do tkanki tłuszczowej szybka.⁸

THC charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 97%. Istotną cechą farmakokinetyczną THC jest zdolność do magazynowania w tkance tłuszczowej przez okres do czterech tygodni, skąd następuje powolne, zwrotne uwalnianie do krwiobiegu w dawkach subterapeutycznych, z następczym metabolizmem i wydalaniem z kałem oraz moczem.⁹

W przypadku podania na błonę śluzową jamy ustnej, część THC podlega również metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie przekształcany jest do 11-OH-THC, a następnie do 11-nor-9-COOH-THC, który stanowi główny metabolit THC.¹⁰

Metabolizm

Metabolizm delta-9-tetrahydrokannabinolu zachodzi głównie w wątrobie. Kluczowym etapem jest metabolizm pierwszego przejścia, podczas którego THC przekształcany jest do 11-OH-THC (11-hydroksydelta-9-tetrahydrokannabinol), który stanowi główny metabolit aktywny. W kolejnym etapie, 11-OH-THC ulega dalszej oksydacji do 11-nor-9-COOH-THC, metabolitu występującego w największych ilościach w organizmie.¹¹

Za procesy biotransformacji THC odpowiadają przede wszystkim enzymy cytochromu P450. Izozym wątrobowy P450 2C9 katalizuje tworzenie 11-OH-THC, który następnie metabolizowany jest w wątrobie do kolejnych związków, włącznie z 11-nor-karboksy-∆9-THC (THC-COOH). Ten ostatni stanowi metabolit występujący w największych ilościach w ludzkim osoczu i moczu. Dodatkowo, podrodzina enzymów P450-3A uczestniczy w katalizowaniu powstawania innych, mniej znaczących produktów hydroksylacji.¹²

Interakcje na poziomie transporterów

W badaniach in vitro wykazano, że Sativex w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje działania następujących transporterów błonowych: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 oraz P-glikoproteiny. To istotna informacja w kontekście potencjalnych interakcji lekowych, które mogłyby zachodzić na poziomie transporterów białkowych.¹³

Eliminacja

Proces eliminacji delta-9-tetrahydrokannabinolu charakteryzuje się zależnością od dawki. W badaniach klinicznych produktu Sativex wykazano, że pierwszorzędowy końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza po zastosowaniu 2, 4 i 8 rozpyleń aerozolu wynosi odpowiednio 1,94, 3,72 i 5,25 godzin dla THC. Ta zależność wskazuje na nieliniowy charakter farmakokinetyki THC w zakresie eliminacji.¹⁴

Z danych literaturowych wynika, że wydalanie kannabinoidów podanych doustnie przebiega dwufazowo. Początkowy okres półtrwania wynosi około czterech godzin, natomiast końcowe okresy półtrwania w fazie eliminacji są znacznie dłuższe – od 24 do 36 godzin lub więcej. Ta dwufazowość jest związana z redystrybucją THC z tkanki tłuszczowej.¹⁵

Dystrybucja tkankowa kannabinoidów ma istotny wpływ na ich eliminację. Ze względu na wysoką rozpuszczalność w tłuszczach, THC odkłada się w tkance tłuszczowej, skąd następuje powolne uwalnianie. Ten mechanizm jest odpowiedzialny za wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na eliminację

Badania farmakokinetyczne prowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu tych zaburzeń na eliminację THC. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie klirensu THC w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami po otrzymaniu pojedynczej dawki 4 rozpyleń produktu Sativex.

Natomiast w przypadku pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby odnotowano znaczące zmniejszenie klirensu THC oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Obserwacje te mają istotne implikacje kliniczne dla dawkowania produktu Sativex u pacjentów z chorobami wątroby.¹⁷