Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie substancji cynakalcet

Bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu zostało szczegółowo zbadane w szeregu badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji w kontekście jej potencjalnego wpływu teratogennego, genotoksycznego, rakotwórczego oraz innych aspektów bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Wpływ teratogenny i wpływ na rozrodczość

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej stosowanej we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT), wynoszącej 180 mg na dobę, nie wywierał działania teratogennego u królików. W przypadku szczurów nieteratogenna dawka była 4,4-krotnie większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT.²

W badaniach dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność nie stwierdzono negatywnego wpływu na zdolności rozrodcze samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Warto zauważyć, że margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek.³

Zaobserwowano również pewien wpływ cynakalcetu na organizm matki i płodu. U ciężarnych samic szczurów po podaniu największej dawki występował nieznaczny spadek masy ciała oraz zmniejszenie spożycia pokarmu. Ponadto, u płodów szczurzych obserwowano zmniejszoną masę ciała w przypadku stosowania dawek, które u samic powodowały wystąpienie ciężkiej hipokalcemii.⁴

Istotnym odkryciem było także wykazanie, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików, co ma znaczenie dla oceny potencjalnego ryzyka stosowania tego leku u kobiet w ciąży.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały jakiegokolwiek potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego cynakalcetu. Przeprowadzone testy nie dostarczyły dowodów na potencjalną zdolność cynakalcetu do wywoływania mutacji genetycznych czy powstawania nowotworów.⁶

Na podstawie badań toksykologicznych stwierdzono, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Hipokalcemia jako działanie farmakodynamiczne cynakalcetu limitowała możliwości podawania wyższych dawek w badaniach toksykologicznych.⁷

Wpływ na narząd wzroku

Ciekawym odkryciem podczas badań przedklinicznych było zaobserwowanie zaćmy i zmętnienia soczewki u gryzoni po wielokrotnym podaniu cynakalcetu w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych. Te zmiany w narządzie wzroku wykazywały specyficzność gatunkową, ponieważ nie obserwowano ich u psów i małp, a także nie odnotowano podobnych efektów w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana.⁸

Istotne jest, że powstanie zaćmy u gryzoni zostało zidentyfikowane jako prawdopodobnie wtórne do występującej u nich hipokalcemii, co potwierdza fakt, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku obniżonego stężenia wapnia w surowicy.⁹

Oddziaływanie na wtórne parametry farmakologiczne

Przeprowadzono również badania in vitro mające na celu ocenę potencjalnego wpływu cynakalcetu na inne układy biologiczne niż receptory wapniowe. Wyniki tych badań wykazały, że wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, mierzone w tych samych warunkach doświadczalnych.¹⁰

Choć znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry farmakologiczne, co może mieć znaczenie dla pełnego profilu bezpieczeństwa leku.¹¹

Badania toksyczności u młodych zwierząt

Szczególnie istotne były badania toksyczności przeprowadzone na młodych psach, które dostarczyły informacji o potencjalnym wpływie cynakalcetu na organizmy w okresie wzrostu. W badaniach tych zaobserwowano szereg efektów, które przedstawia poniższa tabela:¹²

Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej na podstawie AUC. Co istotne, ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę cynakalcetu podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.¹³

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne badania cynakalcetu dostarczyły kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa tej substancji. Wykazały one brak działania teratogennego przy odpowiednich dawkach oraz brak wpływu na płodność. Zaobserwowane działania toksyczne głównie związane były z podstawowym mechanizmem działania cynakalcetu, czyli obniżaniem stężenia wapnia w surowicy.¹⁴

Wpływ na masę ciała i spożycie pokarmu u ciężarnych samic szczurów, a także na masę ciała płodów, był związany z hipokalcemią. Obserwowane w badaniach na gryzoniach zmiany w narządzie wzroku (zaćma) wykazują specyficzność gatunkową i są uznawane za związane z hipokalcemią, a nie z bezpośrednim toksycznym działaniem cynakalcetu na oczy.¹⁵

Brak potencjału genotoksycznego i rakotwórczego jest istotnym pozytywnym aspektem profilu bezpieczeństwa cynakalcetu. Odnotowano potencjalne oddziaływanie na wtórne parametry farmakologiczne (przenośniki serotoniny i kanały KATP), jednakże przy stężeniach znacznie wyższych niż te, które wpływają na receptory wapniowe.¹⁶

Badania na młodych psach ujawniły szereg działań niepożądanych, głównie wtórnych do hipokalcemii, które występowały przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznych dawek stosowanych u ludzi, co podkreśla konieczność ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii, szczególnie w aspekcie stężenia wapnia w surowicy.¹⁷