Interakcje
Cynakalcet

Interakcje substancji cynakalcet z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cynakalcet, jako substancja aktywna wykorzystywana w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek oraz w przypadku raka przytarczyc, wchodzi w istotne interakcje z różnymi grupami leków. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania tego leku i optymalizacji terapii.¹

Interakcje z lekami obniżającymi stężenie wapnia

Jednoczesne podawanie cynakalcetu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do znacząco zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii. Ryzyko to wynika z mechanizmu działania cynakalcetu, który sam w sobie zmniejsza stężenie wapnia w surowicy.²

Szczególnie istotna jest interakcja z etelkalcetydem – pacjentom przyjmującym cynakalcet nie powinno się podawać etelkalcetydu ze względu na znaczne ryzyko nasilenia hipokalcemii.³

Interakcje z wykorzystaniem cytochromu P450

Wpływ innych leków na cynakalcet

Interakcje poprzez CYP3A4: Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w dawce 200 mg dwa razy na dobę powoduje około dwukrotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dlatego konieczne może być dostosowanie dawki cynakalcetu, jeżeli pacjent rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów tego enzymu.⁴

Do silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą wchodzić w interakcje z cynakalcetem, należą:

• ketokonazol
• itrakonazol
• telitromycyna
• worykonazol
• rytonawir

⁵

Z kolei do induktorów CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenie cynakalcetu, należy m.in. ryfampicyna.⁶

Interakcje poprzez CYP1A2: Badania in vitro wskazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP1A2. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co skutkuje zwiększonym klirensem cynakalcetu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących.⁷

Wpływ silnych inhibitorów CYP1A2 (takich jak fluwoksamina czy cyprofloksacyna) na stężenie cynakalcetu w osoczu nie jest w pełni poznany. Może być konieczne dostosowanie dawki, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2.⁸

Wpływ cynakalcetu na inne leki

Inhibicja CYP2D6: Cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6. Terapia cynakalcetem może wymagać dostosowania dawek leków stosowanych jednocześnie, jeśli są one substancjami o wąskim indeksie terapeutycznym, dawkowanymi indywidualnie i metabolizowanymi głównie przez CYP2D6.⁹

Do leków metabolizowanych przez CYP2D6, które mogą wymagać modyfikacji dawkowania przy jednoczesnym stosowaniu cynakalcetu, należą:

• flekainid
• propafenon
• metoprolol
• dezypramina
• nortryptylina
• klomipramina

¹⁰

Udokumentowano następujące interakcje cynakalcetu z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6:

Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy (trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6) znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększa ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.¹¹

Dekstrometorfan: Wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu powodują 11-krotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.¹²

Leki, na które cynakalcet nie wpływa

Warfaryna: Wielokrotne doustne dawki cynakalcetu nie mają wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi.¹³

Midazolam: Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmienia farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływa na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m.in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.¹⁴

Interakcje z innymi substancjami

Badania wykazały, że następujące substancje nie wchodzą w istotne interakcje z cynakalcetem:

Węglan wapnia: Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie ma wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁵

Sewelamer: Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie ma wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁶

Pantoprazol: Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie ma wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁷

Interakcje cynakalcetu z alkoholem

Brak jest szczegółowych badań klinicznych oceniających bezpośrednie interakcje między cynakalcetem a alkoholem. Jednakże, jako że cynakalcet jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450, w szczególności CYP3A4 i CYP1A2, należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje w obrębie tego szlaku metabolicznego.¹⁸

Spożywanie alkoholu może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP1A2, którego aktywność może być zwiększona przy przewlekłym spożywaniu alkoholu. Podobnie jak w przypadku palenia tytoniu, które indukuje CYP1A2, może to teoretycznie prowadzić do zmniejszenia stężenia cynakalcetu w osoczu.¹⁹

Ponadto, ponieważ cynakalcet może powodować hipokalcemię, a alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane leków, pacjenci powinni zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu cynakalcetu. Hipokalcemia może objawiać się m.in. parestezjami, bólami mięśniowymi, kurczami i drgawkami, które mogą być nasilone przez alkohol.²⁰

W związku z powyższym, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu cynakalcetu, a w przypadku pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek lub wątroby, u których metabolizm leków może być zaburzony, rozważenie ograniczenia lub unikania spożywania alkoholu podczas terapii.

Tabela interakcji cynakalcetu z innymi substancjami