Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet

Mechanizm działania cynakalcetu

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, którego działanie opiera się na bezpośrednim wpływie na wydzielanie parathormonu (PTH). Receptory wykrywające wapń, znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet bezpośrednio zmniejsza stężenie PTH poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy.¹

Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zaobserwowano, że zmniejszenie stężenia PTH wyraźnie koreluje ze stężeniem cynakalcetu w organizmie. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami.²

Zastosowanie w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializoterapii została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujących łącznie 1136 pacjentów. Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT.³

Średnie początkowe stężenia iPTH (intact parathormon – nienaruszony parathormon) w trzech badaniach wynosiły 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej placebo. Przed przystąpieniem do badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% pacjentów przyjmowało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało produkty wiążące fosforany.”>4}

Wyniki badań klinicznych

W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach.⁵

W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (ilość pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z zaledwie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a efekt ten był jednakowy dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH.⁶

Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy iloczynu Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁷

Co istotne, zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D.⁸

Wpływ na markery metabolizmu kostnego

Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego takich jak:⁹

• fosfataza alkaliczna swoista dla kości
• N-telopeptyd
• obrót kostny
• zwłóknienia kości

¹⁰

W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii (zabieg usunięcia przytarczyc) były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.¹¹

Zastosowanie u pacjentów niedializowanych

Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami.¹²

U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Badania wykazały, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową (zachowaną zdolnością nerek do wytwarzania moczu).¹³

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹⁴

W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).¹⁵

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹⁶

Badanie 1

Pierwsze badanie było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n=22) lub placebo (n=21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 17

Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do <18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku wynosiło 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka dobowa wynosiła 1,0 mg/kg/dobę.¹⁸

Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p=0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy.¹⁹

To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet.²⁰

Badanie 2

Badanie 2 było otwartym badaniem, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n=27) lub tylko standardową terapię (n=28).<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 21

Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową terapię.²²

25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a średnia maksymalna dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP.²³

Badanie 3

Badanie trzecie było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 24

Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.²⁵

17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie <8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od wartości początkowej osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 26

Zastosowanie w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Badania kliniczne w raku przytarczyc

W jednym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat.²⁷

Średni czas leczenia wynosił 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.²⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l).²⁹

U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).³⁰

Badania w pierwotnej nadczynności przytarczyc

W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>31}

Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).³²

Porównanie efektywności cynakalcetu w badaniach klinicznych