Właściwości farmakokinetyczne
Cynakalcet

Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Cynakalcet jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu nadczynności przytarczyc u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u pacjentów z rakiem przytarczyc. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, opierając się na danych z badań klinicznych.^{1 2}

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań, bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osób badanych na czczo oceniono na około 20-25%.^{3 4}

Podawanie cynakalcetu z pokarmem prowadzi do znaczącego zwiększenia dostępności biologicznej o około 50-80%. Co istotne, zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku.^{5 6}

Przy dawkach przekraczających 200 mg wchłanianie cynakalcetu ulega wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na jego słabą rozpuszczalność.^{7 8}

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie.^{9 10}

Substancja wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – około 97%, natomiast w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych.^{11 12}

Po wchłonięciu, eliminacja cynakalcetu z organizmu przebiega dwufazowo. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania mieści się w przedziale od 30 do 40 godzin.^{13 14}

Stan równowagi stężenia cynakalcetu w osoczu jest osiągany w ciągu 7 dni stosowania leku, z minimalną kumulacją.^{15 16}

Metabolizm

Cynakalcet jest metabolizowany przez wiele enzymów, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2, choć kliniczny udział enzymu CYP1A2 nie został dokładnie opisany. Główne metabolity cynakalcetu obecne w krwiobiegu są nieaktywne farmakologicznie.^{17 18}

Na podstawie badań in vitro ustalono, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych enzymów z rodziny cytochromu P450 w stężeniach osiąganych klinicznie, w tym: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Cynakalcet nie jest także induktorem enzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.^{19 20}

Eliminacja

Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 80% dawki jest odzyskiwane w moczu, natomiast 15% w kale.^{21 22}

Liniowość lub nieliniowość

Wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) i Cmax cynakalcetu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę.^{23 24}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zaraz po podaniu cynakalcetu stężenie parathormonu (PTH) zmniejsza się, osiągając najniższą wartość (nadir) po 2-6 godzinach od podania, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu (Cmax). Następnie, gdy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, poziom PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a później zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania.^{25 26}

W badaniach klinicznych cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania (po 24 godzinach od podania).^{27 28}

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę cynakalcetu

Pacjenci w podeszłym wieku

W farmakokinetyce cynakalcetu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic spowodowanych wiekiem pacjentów.^{29 30}

Niewydolność nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, a także u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, jest porównywalny do profilu farmakokinetycznego u zdrowych ochotników.^{31 32}

Niewydolność wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.^{33 34}

W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{35 36}

Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o około 33% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o około 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami.^{37 38}

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie cynakalcetu z białkami osocza. Ze względu na fakt, że dawki cynakalcetu dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{39 40}

Płeć

Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki cynakalcetu dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć.^{41 42}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów.^{43 44}

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona w celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu.^{45 46}

Palenie tytoniu

Klirens cynakalcetu u osób palących jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem enzymu CYP1A2. W przypadku gdy pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może być konieczne dostosowanie dawki.^{47 48}

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych cynakalcetu

^{49 50}