Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chlortalidon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania chlortalidonu

Chlortalidon jest substancją czynną należącą do grupy diuretyków tiazydopodobnych, szeroko stosowaną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz obrzęków. Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa chlortalidonu obejmują wyniki badań nad toksycznością reprodukcyjną, potencjalnym działaniem mutagennym oraz rakotwórczym. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych z badań przedklinicznych.¹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania oceniające potencjalne działanie teratogenne chlortalidonu zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, chomikach i królikach. Wyniki tych badań nie wykazały możliwego działania teratogennego po podaniu dawek stanowiących nawet wielokrotność dawki klinicznej (w niektórych przypadkach do 500 razy przekraczających dawkę stosowaną u ludzi).^{2 3}

W jednym z badań przeprowadzonych na myszach zaobserwowano zwiększenie liczby resorpcji płodów po podaniu dawki stanowiącej 50-krotność dawki klinicznej. Warto jednak podkreślić, że obserwacji tej nie potwierdzono w trzech innych badaniach prowadzonych na tym samym gatunku przy zastosowaniu dawek o podobnym poziomie.⁴

W badaniach prowadzonych na szczurach, po podaniu dawek chlortalidonu stanowiących 19-krotność dawki klinicznej i dawek wyższych, obserwowano zwiększenie toksyczności dla zarodka i płodu, jednak efekt ten występował w obecności objawów toksyczności u samic. Co istotne, w innych badaniach na szczurach nie stwierdzono podobnego działania toksycznego, nawet przy stosowaniu wyższych dawek substancji.⁵

Potencjał mutagenny

Ocena potencjalnego działania mutagennego chlortalidonu obejmowała szereg badań in vitro i in vivo. Testy na wywoływanie mutacji genowych przeprowadzone na bakteriach oraz w hodowlach komórek ssaków dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak typowego działania mutagennego.⁶

Zaobserwowano natomiast, że duże, cytotoksyczne dawki chlortalidonu powodowały aberracje chromosomalne w hodowlach komórek z jajnika chomika chińskiego (CHO).^{7 8} Podobne wyniki indukcji aberracji chromosomowych in vitro w komórkach ssaków odnotowano również w badaniach preparatu Uldiulan.⁹

Co istotne, badania in vivo przeprowadzone na myszach nie potwierdziły zdolności chlortalidonu do wywoływania aberracji chromosomowych w szpiku kostnym ani hepatocytach.¹⁰ Dodatkowo, testy zdolności naprawy DNA w hepatocytach szczura, test mikrojądrowy na szpiku myszy oraz na wątrobie szczura nie wykazały dowodów na możliwość uszkadzania chromosomów.¹¹

Na podstawie całości dostępnych danych można uznać, że aberracje chromosomalne obserwowane w hodowlach komórek CHO są prawdopodobnie wynikiem działania cytotoksycznego chlortalidonu, a nie jego zdolności do bezpośredniego uszkadzania genów. W związku z tym uważa się, że chlortalidon nie wykazuje istotnego ryzyka działania mutagennego u ludzi.¹²

Należy jednak zwrócić uwagę, że znaczenie pozytywnych wyników badań in vitro dla bezpieczeństwa stosowania chlortalidonu u ludzi nie zostało dotychczas w pełni wyjaśnione, co podkreślono w charakterystyce produktu leczniczego Uldiulan.¹³

Potencjał rakotwórczy

W przypadku oceny potencjalnego działania rakotwórczego chlortalidonu, dane przedkliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości dla tej substancji, co uniemożliwia jednoznaczną ocenę jej potencjału onkogennego.^{14 15}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlortalidonu wskazują na:

• Brak jednoznacznego działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, nawet przy dawkach znacznie przekraczających dawki kliniczne stosowane u ludzi
• Niejednoznaczne wyniki dotyczące toksyczności dla zarodka i płodu u szczurów, gdzie efekt toksyczny obserwowano tylko w niektórych badaniach i przy obecności toksyczności u matek
• Brak typowego działania mutagennego w standardowych testach in vitro na bakteriach i komórkach ssaków
• Występowanie aberracji chromosomalnych w badaniach in vitro w komórkach CHO, ale tylko przy dawkach wywołujących działanie cytotoksyczne
• Brak potwierdzenia genotoksyczności w badaniach in vivo na różnych modelach zwierzęcych
• Brak kompletnych danych z długoterminowych badań rakotwórczości

^16
17

Biorąc pod uwagę całość dostępnych danych przedklinicznych, chlortalidon można uznać za substancję o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa w zakresie potencjalnego działania teratogennego oraz genotoksycznego. Brak jest jednak pełnych danych z długoterminowych badań oceniających potencjał rakotwórczy tej substancji.^{18 19}