Właściwości farmakodynamiczne
Bromek tiotropiowy

Mechanizm działania bromku tiotropiowego

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej należy do grupy „Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne” (kod ATC: R03B B04).^{1 2}

Mechanizm działania bromku tiotropiowego polega na wiązaniu się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, co prowadzi do zahamowania cholinergicznego (zwężającego oskrzela) działania acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Substancja wykazuje podobne powinowactwo do wszystkich podtypów receptora muskarynowego (od M₁ do M₅).^{3 4}

Działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M₃ w drogach oddechowych, bromek tiotropiowy powoduje rozszerzenie oskrzeli. Efekt ten jest zależny od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny, co stanowi o jego długotrwałym działaniu terapeutycznym.^{5 6}

Selektywność receptorowa i czas działania

Długotrwałe działanie bromku tiotropiowego jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki substancji od receptora M₃, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium.^{7 8}

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego jest różnica w kinetyce dysocjacji tiotropium od poszczególnych podtypów receptorów muskarynowych. Dysocjacja tiotropium od receptora M₂ jest szybsza niż w przypadku receptora M₃, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M₃ względem M₂.^{9 10}

Ta duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znajdują swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP.^{11 12}

Działanie miejscowe w drogach oddechowych

Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela.^{13 14}

Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie.^{15 16}

Rozszerzenie oskrzeli jest głównie wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego, co potwierdza selektywność miejscową bromku tiotropiowego.^{17 18}

Wpływ na elektrofizjologię serca

W badaniach klinicznych oceniających wpływ bromku tiotropiowego na elektrofizjologię serca, szczególnie na odstęp QT, substancja nie wykazywała istotnego klinicznie wpływu na parametry zapisu EKG. W badaniu z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium podawane w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej) przez 12 dni, nie powodowało znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.^{19 20}

Skuteczność kliniczna bromku tiotropiowego

Wpływ na czynność płuc

Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV₁ i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki.^{21 22}

Działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny po podaniu leku. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia.^{23 24}

Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta.^{25 26}

Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji, co świadczy o braku rozwoju tolerancji na działanie leku.^{27 28}

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.^{29 30}

Wpływ na duszność i tolerancję wysiłku

Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością, ocenioną za pomocą kwestionariusza Transition Dyspnoea Index. Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.^{31 32}

W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano wpływ zmniejszenia uczucia duszności na tolerancję wysiłku. Wykazano, że przyjmowanie tiotropium przez 6 tygodni znacząco poprawiało ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku.^{33 34}

W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) poprawy w porównaniu do placebo, co stanowi istotną korzyść kliniczną.^{35 36}

Wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia

W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, bromek tiotropiowy poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej.^{37 38}

Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropium, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) był o 10,9% wyższy w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej tiotropium w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)).^{39 40}

Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68), co przekracza minimalną klinicznie istotną różnicę określoną dla tego kwestionariusza.^{41 42}

Analiza poszczególnych poddomen kwestionariusza SGRQ wykazała istotną statystycznie poprawę w każdej z nich. Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”.^{43 44}

Wpływ na zaostrzenia POChP

W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (z 32,2% do 27,8%).^{45 46}

Bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza również liczbę zaostrzeń o 19% (z 1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).^{47 48}

Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (z 0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).^{49 50}

Porównanie skuteczności z salmeterolem w zakresie zaostrzeń POChP

Przeprowadzono roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównujące wpływ leczenia tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku.^{51 52}

Wyniki tego badania przedstawiono w poniższej tabeli:

† Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.⁵³

§ Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały.⁵⁴

* Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochran-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.⁵⁵

W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodowało wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001).<sup data-drug="Acopair" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P56 <sup data-drug="Ontipria" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodowało wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P 57

Bromek tiotropiowy spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001), co wskazuje na istotne korzyści kliniczne w porównaniu z salmeterolem.<sup data-drug="Acopair" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bromek tiotropiowy spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P58 <sup data-drug="Ontipria" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tiotropium spowodowało również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P 59

Długoterminowe badania kliniczne (trwające od roku do czterech lat)

W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało tiotropium), poprawa FEV₁ w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji.^{60 61}

W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001).<sup data-drug="Acopair" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p62 <sup data-drug="Ontipria" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p 63

Roczne tempo spadku FEV₁ było porównywalne dla tiotropium oraz placebo, co wskazuje na modyfikujący wpływ tiotropium na progresję POChP.^{64 65}

Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97).^{66 67}

Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999).^{68 69}

Badania porównawcze różnych postaci farmaceutycznych bromku tiotropiowego

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa bromku tiotropiowego proszku do inhalacji oraz bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji (5 694 pacjentów otrzymujących bromek tiotropiowy proszek do inhalacji, 5711 pacjentów otrzymujących bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji).^{70 71}

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV₁ (przed podaniem).^{72 73}

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla bromku tiotropiowego proszku do inhalacji jak i bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji (wskaźnik ryzyka (bromek tiotropiowy proszek do inhalacji / bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08).^{74 75}

Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla bromku tiotropiowego proszku do inhalacji i 719 dla bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji.^{76 77}

Działanie rozkurczające oskrzela bromku tiotropiowego proszku do inhalacji utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji. Średnia różnica wartości FEV₁ pomiędzy bromkiem tiotropiowym proszku do inhalacji a bromkiem tiotropiowym roztworu do inhalacji wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l).^{78 79}

W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu, porównującym bromek tiotropiowy proszek do inhalacji i bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla obu form podania (iloraz ryzyka (bromek tiotropiowy proszek do inhalacji / bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).^{80 81}