Właściwości farmakokinetyczne
Bromek tiotropiowy

Właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego

Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, niewykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, a mniejsza część dociera do organu docelowego – płuc. Wiele z przedstawionych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane w terapii.^{1 2}

Wchłanianie

Po podaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej bezpośrednio do płuc. Dla porównania, całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi zaledwie 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji.^{3 4}

W stanie stacjonarnym maksymalne stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP osiągają wartość 12,9 pg/ml i szybko się zmniejszają, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Minimalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszą 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium w postaci proszku do inhalacji jest zbliżona do ekspozycji po inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę.^{5 6}

Dystrybucja

Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji równą 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, jednak sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.^{7 8}

Metabolizm

Stopień biotransformacji bromku tiotropiowego jest mały. Badania wykazały, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych.^{9 10}

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.^{11 12}

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wykazały możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Oznacza to, że CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Co istotne, bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.^{13 14}

Eliminacja

Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosi 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%).^{15 16}

Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, a pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu.^{17 18}

Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwany jest do 7 dnia, bez późniejszej kumulacji substancji.^{19 20}

Liniowa farmakokinetyka

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od formulacji i sposobu podania.^{21 22}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku <65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku ≥65 lat z POChP). Nie skutkowało to jednak odpowiednim zwiększeniem wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss.^{23 24}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Po podaniu tiotropium w postaci inhalacji raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clkr 50–80 ml/min) obserwowano nieznacznie wyższe wartości AUC0-6,ss (1,8-30% wyższe) i podobne wartości Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min).^{25 26}

U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności nerek (Clkr <50 ml/min) dożylne podanie tiotropium powodowało dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na lek (82% wyższe AUC0-4godz i 52% wyższe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP i niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone przez stężenia w osoczu po podaniu suchego proszku do inhalacji.^{27 28}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Jest to związane z faktem, że bromek tiotropiowy jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, prowadzącej do powstania farmakologicznie nieaktywnych produktów.^{29 30}

Różnice etniczne

W badaniach porównawczych zaobserwowano, że średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po podaniu inhalacyjnym w stanie stacjonarnym były o 20% do 70% wyższe u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak większej śmiertelności lub zwiększonego ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające.^{31 32}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Warto podkreślić, że parametry farmakokinetyczne tiotropium nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.^{33 34}

^{35 36 37}