Właściwości farmakokinetyczne
Bromazepam

Właściwości farmakokinetyczne bromazepamu

Wchłanianie

Bromazepam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) substancja osiąga w ciągu 1-2 godzin od momentu przyjęcia leku. Całkowita biodostępność niezmienionego bromazepamu po podaniu doustnym wynosi około 60-85%, co wskazuje na znaczny stopień wchłaniania substancji czynnej.^{1 2 3}

Przy podawaniu dawek wielokrotnych stopień wchłaniania bromazepamu pozostaje stały. Obserwuje się wówczas przewidywalne stężenia w stanie stacjonarnym, potwierdzające linearną kinetykę leku. Stan stacjonarny stężenia bromazepamu w osoczu jest osiągany po około 5-9 dniach regularnego podawania.^{4 5}

Podczas systematycznego przyjmowania bromazepamu w dawce 3 mg trzy razy na dobę, obserwuje się 3-4-krotnie większe stężenia w stanie stacjonarnym niż po podaniu pojedynczej dawki 3 mg. Średnie maksymalne stężenie bromazepamu w stanie stacjonarnym wynosi około 120 ng/ml.^{6 7}

Należy zaznaczyć, że obecność pokarmu może zmniejszać biodostępność bromazepamu, jednak kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.⁸

Dystrybucja

Po wchłonięciu, bromazepam ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Substancja wiąże się z białkami osocza w około 70% poprzez oddziaływanie hydrofobowe. Głównymi ligandami wiążącymi są albumina i kwaśna α1-glikoproteina.^{9 10 11}

Objętość dystrybucji bromazepamu wynosi około 50 litrów, choć w niektórych danych literaturowych podaje się zakres od 0,6 do 0,9 l/kg masy ciała, co potwierdza dobre przenikanie leku do tkanek organizmu.^{12 13 14}

Metabolizm

Bromazepam podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Należy podkreślić, że nie powstają żadne metabolity, których okres półtrwania byłby dłuższy niż okres półtrwania substancji macierzystej.^{15 16 17}

Metabolizm bromazepamu prowadzi do powstania dwóch głównych metabolitów:^{18 19 20}

• 3-hydroksybromazepam – metabolit o mniejszej aktywności farmakologicznej niż związek macierzysty
• 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroksybenzoilo)-pirydyna – metabolit farmakologicznie nieaktywny

^{21 22 23}

Proces metabolizmu bromazepamu zachodzi, przynajmniej częściowo, z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450 (CYP450). Mimo przeprowadzonych badań, nie ustalono definitywnie, które konkretnie izoenzymy CYP odgrywają kluczową rolę w biotransformacji tej substancji. Zauważono jednak, że silny inhibitor izoenzymu CYP3A4 (itrakonazol) oraz umiarkowany inhibitor CYP2C9 (flukonazol) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę bromazepamu, co sugeruje, że te izoenzymy nie odgrywają istotnej roli w jego metabolizmie.^{24 25}

Obserwowane wyraźne interakcje bromazepamu z fluwoksaminą sugerują udział izoenzymu CYP1A2 w metabolizmie tej benzodiazepiny.^{26 27}

Eliminacja

Okres półtrwania bromazepamu w fazie eliminacji mieści się w zakresie 15-28 godzin, ze średnią wartością około 20 godzin. Klirens substancji wynosi około 40-60 ml/min.^{28 29 30}

Główną drogą eliminacji bromazepamu jest metabolizm wątrobowy, po którym następuje wydalanie metabolitów przez nerki. Ilość niezmienionego bromazepamu wydalana z moczem jest znikoma i wynosi zaledwie około 2% przyjętej dawki.^{31 32 33}

Metabolity bromazepamu są wydalane głównie przez nerki w postaci sprzężonej. Koniugaty glukuronidowe 3-hydroksybromazepamu i 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroksybenzoilo)-pirydyny stanowią odpowiednio około 27% i 40% przyjętej dawki leku.^{34 35 36}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka bromazepamu ulega znaczącym zmianom w porównaniu z osobami młodszymi. Obserwuje się:^{37 38 39}

• wyższe stężenie maksymalne substancji w osoczu
• mniejszą objętość dystrybucji
• zwiększenie wolnej frakcji leku w osoczu
• niższy klirens substancji
• przedłużony okres półtrwania

^{40 41}

W konsekwencji tych zmian, ustalone stężenia bromazepamu dla określonej wielkości dawkowania będą średnio dwa razy wyższe u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Co więcej, działanie farmakologiczne benzodiazepin wydaje się silniejsze u osób starszych, nawet przy porównywalnym stężeniu leku w osoczu. Zjawisko to może wynikać ze związanych z wiekiem zmian w interakcji między lekiem a receptorem, mechanizmami poreceptorowymi oraz ogólną czynnością narządów.^{42 43}

Niewydolność narządów

Nie przeprowadzono dotychczas formalnych badań oceniających farmakokinetykę bromazepamu u pacjentów z niewydolnością nerek. Brak również danych populacyjnych dotyczących farmakokinetyki w tej grupie chorych.⁴⁴

Podobnie, nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych ani nie zebrano danych populacyjnych dotyczących bromazepamu u pacjentów z niewydolnością wątroby, pomimo faktu, że wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm tej substancji.⁴⁵