Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Arypiprazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu

Dane niekliniczne dotyczące arypiprazolu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{1 2}

Toksyczność dawek przekraczających wartości kliniczne

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażenia wyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanie takie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej.^{3 4}

Wpływ na nadnercza

Obserwacje toksyczności obejmują zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, który przejawiał się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych, stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą) w stanie stacjonarnym przekraczała od 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.^{5 6}

Obserwowano także zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki).^{7 8}

Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.^{9 10}

Kamica żółciowa

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg mc. do 125 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² pc.^{11 12}

Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.^{13 14}

Badania toksykologiczne u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój.^{15 16}

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych.^{17 18}

Wpływ na płodność i rozwój

Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.^{19 20}

Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.^{21 22}

Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.^{23 24}

Szczegółowe dane toksykologiczne

²⁵

Wnioski z przedklinicznych badań bezpieczeństwa

Dane uzyskane z badań przedklinicznych wskazują, że arypiprazol nie stanowi szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Efekty toksyczne obserwowano jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne dawki zalecane u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych zjawisk w praktyce klinicznej.^{26 27}

Profil toksyczności arypiprazolu u młodych zwierząt był porównywalny z tym u dorosłych osobników, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku. Nie stwierdzono właściwości genotoksycznych, co jest istotne z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania.^{28 29}