Właściwości farmakodynamiczne
Amikacyna

Właściwości farmakodynamiczne amikacyny

Amikacyna jest półsyntetycznym antybiotykiem aminoglikozydowym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego (kod ATC: J01GB06). Jest ona pochodną kanamycyny, uzyskiwaną w wyniku acylacji kwasem aminohydroksymasłowym grupy aminowej C-1 fragmentu 2-deoksystreptaminy. Amikacyna charakteryzuje się wysoką odpornością na działanie enzymów inaktywujących antybiotyki aminoglikozydowe, co nadaje jej szersze spektrum działania przeciwbakteryjnego w porównaniu z innymi lekami z tej grupy.¹²

Mechanizm działania

Mechanizm działania amikacyny polega na hamowaniu syntezy białek w rybosomach bakteryjnych poprzez interakcję z rybosomalnym RNA. W wyniku tego dochodzi do zahamowania procesu translacji w komórkach drobnoustrojów wrażliwych, co skutkuje działaniem bakteriobójczym. Amikacyna wiąże się nieodwracalnie z podjednostką 30S rybosomu, powodując tworzenie białek o niewłaściwej sekwencji aminokwasowej, tzw. białek nonsensownych.³⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Najistotniejszym parametrem PK/PD, umożliwiającym prognozowanie bakteriobójczego działania amikacyny, jest stosunek maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu. Przyjmuje się, że stosunek Cmax : MIC wynoszący 8:1 lub 10:1 zapewnia skuteczne zabijanie bakterii i zapobiega ich ponownemu wzrostowi. Efekt poantybiotykowy amikacyny, obserwowany zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, umożliwia wydłużenie okresu pomiędzy poszczególnymi dawkami bez utraty skuteczności działania na większość laseczek Gram-ujemnych.⁵⁶

Mechanizmy oporności

Oporność na amikacynę może wynikać z następujących mechanizmów:

• Inaktywacja enzymatyczna – najczęściej występujący mechanizm oporności, polegający na modyfikacji enzymatycznej cząsteczek aminoglikozydów. Pośredniczą w tym procesie acetylotransferazy, fosfotransferazy lub nukleotydylotransferazy, kodowane głównie przez plazmidy. Amikacyna wykazuje jednak skuteczność wobec wielu szczepów opornych na aminoglikozydy, ze względu na swoją zdolność opierania się rozkładowi przez enzymy unieczynniające.
• Zmniejszone przenikanie i aktywny wypływ – mechanizmy obserwowane głównie u Pseudomonas aeruginosa. Dane sugerują pojawienie się podobnego mechanizmu oporności u Acinetobacter spp.
• Zmiana struktury docelowej – modyfikacje w obrębie rybosomów, które jednak tylko sporadycznie powodują oporność.

⁷

Pomiędzy amikacyną i innymi aminoglikozydami występuje częściowa oporność krzyżowa. Pojawienie się oporności w trakcie terapii amikacyną jest zjawiskiem rzadkim.⁸

Wartości graniczne wg EUCAST

Według komitetu EUCAST do amikacyny stosują się następujące wartości graniczne:

^{Enterobacteriales – zakażenia ogólnoustrojowe – zakażenia wywodzące się z układu moczowego Pseudomonas spp. – zakażenia ogólnoustrojowe – zakażenia wywodzące się z układu moczowego Acinetobacter spp. – zakażenia ogólnoustrojowe – zakażenia wywodzące się z układu moczowego Staphylococcus spp. – S. aureus – Gronkowce koagulazoujemne 8 2 8 16 2 16 8 2 8 8 2 8 2 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem 1 1 1.”>9 Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter i Staphylococcus 8 16 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem 1 8 16 * Głównie na podstawie farmakokinetyki w surowicy. 1) Wartości graniczne odnoszą się do dawki amikacyny 15 mg/kg mc. na dobę podawanej dożylnie.”>10}

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Amikacyna wykazuje działanie na szerokie spektrum bakterii, przy czym częstość występowania oporności nabytej poszczególnych gatunków może różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu. Podczas leczenia ciężkich zakażeń wskazane jest uzyskanie informacji o lokalnie występującej oporności.¹¹

Gatunki zwykle wrażliwe:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (w tym szczepy oporne na metycylinę)
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Pseudomonas spp. (w tym Pseudomonas aeruginosa)
• Escherichia coli
• Klebsiella spp. (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae)
• Enterobacter spp. (Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae)
• Proteus spp. (szczepy indolo-dodatnie i indolo-ujemne, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris)
• Serratia spp. (Serratia liquefaciens, Serratia marcescens)
• Citrobacter spp. (w tym Citrobacter freundii)
• Providencia spp.
• Mima-Herellae
• Salmonella enterica
• Shigella spp.
• Morganella morganii
• Acinetobacter pittii
• Citrobacter koseri

¹²¹³¹⁴

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Staphylococcus epidermidis

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii

¹⁵

Drobnoustroje o oporności naturalnej:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.
• Streptococcus spp. (w tym Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae)

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Burkholderia cepacia
• Stenotrophomonas maltophila

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides spp.
• Prevotella spp.

Inne mikroorganizmy:

• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Mycoplasma spp.
• Ureaplasma urealyticum

¹⁶¹⁷

Szczególna aktywność wobec szczepów opornych

Wiele szczepów bakterii Gram-ujemnych opornych na gentamycynę i tobramycynę może wykazywać in vitro wrażliwość na amikacynę. Jest to spowodowane większą odpornością amikacyny na działanie enzymów unieczynniających aminoglikozydy. Amikacyna może być skuteczna w przypadkach, gdy nie działa gentamycyna.¹⁸¹⁹

Stosowanie w terapii skojarzonej

Aminoglikozydy, w tym amikacyna, są odpowiednie do stosowania w skojarzeniu z innymi antybiotykami, szczególnie działającymi na ziarenkowce Gram-dodatnie. W zakażeniach układowych aminoglikozydy muszą być stosowane w terapii skojarzonej z innymi antybiotykami w celu wzmocnienia działania aminoglikozydów lub poszerzenia spektrum terapeutycznego.²⁰²¹

Zastosowanie w zakażeniach oka

Amikacyna jest skuteczna w leczeniu stanów zapalnych oka wywołanych przez gronkowce koagulazo-ujemne i koagulazo-dodatnie, w tym Staphylococcus aureus i Staphylococcus saprophiticus, a także przez bakterie Gram-ujemne, takie jak Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Proteus, Escherichia, Enterobacter i Klebsiella.²²