Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny bezpieczeństwa olanzapiny, substancji czynnej preparatu Zolaxa Rapid, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych umożliwiających określenie profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do badań klinicznych. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na parametry hematologiczne, reprodukcję oraz potencjał mutagenny i rakotwórczy.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Przeprowadzone badania toksyczności ostrej na gryzoniach wykazały, że olanzapina powoduje typowe objawy charakterystyczne dla silnych neuroleptyków. U myszy i szczurów obserwowano przede wszystkim zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne oraz ślinotok. Dodatkowo stwierdzono zahamowanie przyrostu masy ciała. Określono, że średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosi około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W badaniach na psach, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała nie prowadziły do przypadków śmiertelnych. Obserwowano natomiast kliniczne objawy takie jak sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała występowała prostracja, a dawki wyższe powodowały zaburzenia świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Szczegółowa ocena toksyczności przewlekłej obejmowała badania trwające do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne zaobserwowane objawy dotyczyły:

• Hamowania aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – z rozwojem tolerancji w miarę stosowania leku
• Objawów działania antycholinergicznego
• Obwodowych zaburzeń hematologicznych

W trakcie badań obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu przy zastosowaniu dużych dawek olanzapiny.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Badania wykazały wpływ olanzapiny na parametry krwi u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano:

• U myszy – zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów
• U szczurów – niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów
• U psów – odwracalną neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość przy dawkach 8-10 mg/kg masy ciała na dobę

Warto podkreślić, że przy dawkach 8-10 mg/kg masy ciała na dobę u psów, całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 12 mg.⁶

Istotne jest, że pomimo stwierdzenia cytopenii u psów, nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co sugeruje brak bezpośredniego działania cytotoksycznego na szpik kostny.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania nie wykazały działania teratogennego olanzapiny, co oznacza, że lek nie powoduje wad rozwojowych u płodu. Zaobserwowano jednak wpływ na funkcje reprodukcyjne u szczurów:

• Sedacja prowadziła do zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (dawka trzykrotnie wyższa od maksymalnej dawki stosowanej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne ulegały zmianie przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dawka dziewięciokrotnie wyższa od maksymalnej dawki u człowieka)

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę stwierdzono opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁸

Działanie mutagenne

Wszechstronna ocena potencjału mutagennego olanzapiny obejmowała szereg standardowych testów, w tym:

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy na komórkach ssaków in vitro
• Testy na komórkach ssaków in vivo

Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań jednoznacznie wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów).⁹

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzone długoterminowe badania na modelach zwierzęcych (myszy i szczury) miały na celu ocenę potencjalnego działania rakotwórczego olanzapiny. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁰