Właściwości farmakodynamiczne leku Zolaxa Rapid

Preparat Zolaxa Rapid zawiera substancję czynną olanzapinę, która stanowi lek przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój. Olanzapina jest klasyfikowana farmakoterapeutycznie jako lek z grupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczony kodem ATC: N05A H03.¹

Profil receptorowy i mechanizm działania

Olanzapina charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania opartym na oddziaływaniu z wieloma układami receptorowymi. Badania przedkliniczne wykazały, że substancja ta posiada wysokie powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących typów receptorów:²

• Serotoninowych – 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowych – D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych – M1-M5
• α1-adrenergicznych
• Histaminowych receptorów H1

Eksperymenty behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczny wpływ olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, zgodny z profilem wiązania do receptorów obserwowanym w badaniach laboratoryjnych.³

Szczególnie istotne w kontekście działania przeciwpsychotycznego są wyniki badań in vitro, które wykazały, że olanzapina charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Podobnie, w badaniach in vivo zaobserwowano silniejsze oddziaływanie olanzapiny na receptory 5HT2 w porównaniu z receptorami D2.⁴

Działanie na neurony dopaminergiczne

Badania elektrofizjologiczne potwierdziły, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), jednocześnie wywierając minimalny wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w kontrolę funkcji motorycznych. Ta selektywność działania ma istotne znaczenie kliniczne, pozwalając na uzyskanie efektu przeciwpsychotycznego przy ograniczeniu ryzyka wystąpienia zaburzeń motorycznych.⁵

Olanzapina hamuje warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach niższych niż wymagane do wywoływania katalepsji, która jest wskaźnikiem potencjalnych działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wzmacnia odpowiedź w testach anksjolitycznych, co sugeruje jej dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁶

Badania obrazowe receptorów

Badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzone u zdrowych ochotników po doustnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny wykazały wyższy stopień wysycenia receptorów serotoninowych 5HT2A w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2.⁷

Uzupełnieniem tych obserwacji są wyniki badania metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią. Badanie to wykazało, że osoby odpowiadające na leczenie olanzapiną charakteryzują się niższym stopniem wysycenia receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami reagującymi na leczenie rysperydonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jednocześnie, stopień wysycenia receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na olanzapinę był porównywalny do tego obserwowanego u osób odpowiadających na leczenie klozapiną.⁸

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia i zaburzenia pokrewne

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych. Przeprowadzono dwa badania kontrolowane placebo oraz trzy badania porównawcze z innymi lekami, obejmujące łącznie 2900 chorych z objawami pozytywnymi i negatywnymi schizofrenii. W dwóch z dwóch badań z placebo i w dwóch z trzech badań porównawczych wykazano, że leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁹

Olanzapina wykazuje również korzystny wpływ na objawy depresyjne towarzyszące schizofrenii i zaburzeniom pokrewnym. W międzynarodowym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średni wynik w Skali Depresji Montgomery-Asberg: 16,6), prospektywna analiza zmiany nastroju wykazała statystycznie istotną poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).¹⁰

Choroba afektywna dwubiegunowa

Skuteczność olanzapiny w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo i walproinianem sodu.¹¹

W bezpośrednim porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów uzyskujących remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹²

W badaniu terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dołączeniu olanzapiny w dawce 10 mg (stosowanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskano większą redukcję objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹³

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej została oceniona w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub kontynuującej leczenie olanzapiną, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Ponadto, olanzapina była istotnie statystycznie skuteczniejsza niż placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁴
2. W kolejnym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁵
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których uzyskano stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁶

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkoterminowych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie), które objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁷

W badaniach tych stosowano olanzapinę w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 mg do 20 mg na dobę. Istotną obserwacją z tych badań jest fakt, że podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano znacząco większy przyrost masy ciała niż u dorosłych pacjentów. Również wielkość zmian parametrów metabolicznych takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi.¹⁸

Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego w długim okresie oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania ograniczają się głównie do danych z badań otwartych, niekontrolowanych.¹⁹