Właściwości farmakokinetyczne
Yasminelle 3 mg + 0,02 mg

Właściwości farmakokinetyczne Yasminelle (0,02 mg etynyloestradiolu + 3 mg drospirenonu)

Produkt leczniczy Yasminelle, zawierający 0,02 mg etynyloestradiolu (w postaci etynyloestradiolu klatratu betadeksu) i 3 mg drospirenonu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi dla obu składników aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych z podziałem na poszczególne składniki oraz procesy, jakim podlegają w organizmie.¹

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Po podaniu doustnym drospirenon wchłania się szybko i niemal całkowicie. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy krwi, wynoszące około 38 ng/ml, jest osiągane po około 1-2 godzinach od zażycia pojedynczej dawki. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną drospirenonu, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od pory posiłków.²

Dystrybucja drospirenonu

Zmniejszenie stężenia drospirenonu w surowicy po podaniu doustnym przebiega jednofazowo. Końcowy okres półtrwania drospirenonu wynosi 31 godzin. Drospirenon wykazuje specyficzne właściwości wiązania z białkami osocza – występuje głównie w postaci związanej z albuminami, natomiast nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości drospirenonu w surowicy występuje w postaci wolnej (niezwiązanej). Warto podkreślić, że zwiększenie SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym podlega szybkiemu metabolizmowi. Głównymi metabolitami w osoczu są:

• Kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – uzyskiwany poprzez redukcję i następnie sulfatację

Procesy metaboliczne drospirenonu są katalizowane przez enzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co może mieć znaczenie przy interakcjach z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁴

Wydalanie drospirenonu

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane ze stolcem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem oraz stolcem wynosi około 40 godzin.⁵

Warunki stanu stacjonarnego dla drospirenonu

Podczas cyklu stosowania produktu Yasminelle, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i występuje po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się akumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co jest związane z końcowym okresem półtrwania i odstępem pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka drospirenonu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) było zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu było średnio o 37% wyższe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Pomimo tych różnic, drospirenon był dobrze tolerowany zarówno przez kobiety z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne, stosowanie drospirenonu nie wpływało na stężenie potasu w surowicy w tych grupach pacjentek.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazały około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Mimo to, obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu nie miało wpływu na powstanie istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że drospirenon jest dobrze tolerowany u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych drospirenonu pomiędzy kobietami kaukaskimi i pochodzącymi z Japonii, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od przynależności etnicznej.⁹

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Po podaniu doustnym etynyloestradiol wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 33 pg/ml, występuje w ciągu 1-2 godzin od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%, co spowodowane jest efektem pierwszego przejścia oraz zjawiskiem koniugacji przed przejściem substancji do krążenia ogólnego. U około 25% badanych osób obserwowano zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu po spożyciu pokarmu, natomiast u pozostałych 75% nie wykazano takiego efektu.¹⁰

Dystrybucja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach. W fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol charakteryzuje się silnym, nieswoistym wiązaniem z albuminą osocza (około 98,5%) oraz indukuje zwiększenie stężenia SHBG i CBG. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹¹

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Główne przemiany metaboliczne to:

• Hydroksylacja pierścienia aromatycznego
• Powstawanie metabolitów hydroksylowanych i metylowanych w postaci wolnej
• Powstawanie metabolitów związanych z kwasem glukuronowym i siarkowym

Klirens etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg. In vitro, etynyloestradiol wykazuje zdolność hamowania enzymów cytochromu P450:

• Odwracalne hamowanie: CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• Nieodwracalne hamowanie: CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

Właściwości inhibicyjne etynyloestradiolu mogą mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez wymienione enzymy.¹²

Wydalanie etynyloestradiolu

Praktycznie nie stwierdza się wydalania etynyloestradiolu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dzień.¹³

Warunki stanu stacjonarnego dla etynyloestradiolu

Stan równowagi dynamicznej etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 2,0-2,3.¹⁴

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych składników Yasminelle