Właściwości farmakokinetyczne
Yasmin 0,03 mg + 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Yasmin

Yasmin, tabletki powlekane zawierające 0,030 mg etynyloestradiolu oraz 3 mg drospirenonu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych, którym podlegają drospirenon i etynyloestradiol po podaniu doustnym.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim, niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji w surowicy krwi, wynoszące około 38 ng/ml, osiągane jest po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wywiera wpływu na dostępność biologiczną tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu drospirenonu do krwiobiegu, jego stężenie w surowicy zmniejsza się z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. W surowicy drospirenon występuje głównie w postaci związanej z albuminami. W przeciwieństwie do wielu innych steroidów, nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani do globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Jedynie niewielka część (3-5%) całkowitej ilości drospirenonu w surowicy występuje w postaci niezwiązanej. Warto zaznaczyć, że zwiększenie poziomu SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami osocza. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym jest intensywnie metabolizowany. Główne metabolity drospirenonu we krwi to:

• Postać kwasowa drospirenonu – powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego
• Siarczan 4,5-dihydro-drospirenonu – powstający w procesie redukcji i następującej po niej sulfatacji

Metabolizm oksydacyjny drospirenonu jest katalizowany przez enzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu od niewielkiego do umiarkowanego hamuje aktywność niektórych enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens drospirenonu z osocza wynosi około 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane ze stolcem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i stolcem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

W trakcie cyklu stosowania leku maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i jest osiągane po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania produktu. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się akumulacją przy współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3, co wynika z korelacji końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ niewydolności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) było zbliżone do stężenia obserwowanego u kobiet z prawidłową funkcją nerek. U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon był dobrze tolerowany zarówno przez kobiety z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie drospirenonu nie wpływało na stężenie potasu w surowicy u tych pacjentek.⁷

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki, stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu doustnego (CL/f) u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą osób z prawidłową funkcją wątroby. Zmniejszenie klirensu drospirenonu w grupie osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie prowadziło do istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Również w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia spironolaktonem (czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Z uzyskanych danych wynika, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

Badania wykazały brak istotnych klinicznie różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych drospirenonu oraz etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 30 µg, maksymalne stężenie we krwi występuje po około 1-2 godzinach i wynosi około 100 pg/ml. Etynyloestradiol podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia, który charakteryzuje się dużą zmiennością międzyosobniczą. Całkowita biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 45%.¹⁰

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg masy ciała. Etynyloestradiol wiąże się z białkami osocza w około 98% i, co istotne, indukuje wątrobową syntezę SHBG i CBG. Podczas podawania 0,03 mg etynyloestradiolu, stężenie osoczowe SHBG wzrasta znacząco z 70 do 350 nmol/l. Należy zaznaczyć, że etynyloestradiol w małej ilości (0,02% dawki) przenika do mleka kobiecego.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia zarówno w jelicie, jak i w wątrobie. Metabolizm etynyloestradiolu zachodzi głównie poprzez hydroksylację pierścienia aromatycznego, co prowadzi do powstania wielu metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg. W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest:

• Odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• Nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol nie jest wydalany z organizmu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dzień, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji etynyloestradiolu wynosi 20 godzin.¹³

Stan stacjonarny

Stężenie etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym osiągane jest w drugiej połowie cyklu stosowania leku. W stanie stacjonarnym stężenie etynyloestradiolu we krwi wzrasta od 1,4 do 2,1 razy w porównaniu do stężenia początkowego.¹⁴