Właściwości farmakodynamiczne leku Xyvelam (lewofloksacyna)

Lewofloksacyna, substancja czynna produktu leczniczego Xyvelam, należy do grupy farmakoterapeutycznej chinolonów przeciwbakteryjnych, podklasy fluorochinolonów (kod ATC: J01MA12). Jest to syntetyczny lek przeciwbakteryjny stanowiący S-enancjomer racemicznej substancji czynnej – ofloksacyny. Lewofloksacyna dostępna jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 250 mg oraz 500 mg.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podobnie jak inne leki przeciwbakteryjne z grupy fluorochinolonów, lewofloksacyna działa poprzez hamowanie dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: kompleksu DNA-gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA. Ich zahamowanie prowadzi do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność bakteriobójcza lewofloksacyny jest zależna od stosunku parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych. Najważniejszymi wskaźnikami efektywności terapeutycznej są stosunek maksymalnego stężenia leku w osoczu (C_max) lub pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu.³

Mechanizmy oporności na lewofloksacynę

Oporność bakterii na lewofloksacynę rozwija się poprzez złożony, wieloetapowy proces obejmujący celowane mutacje w miejscach docelowych działania leku, czyli w obu typach topoizomerazy II: gyrazie DNA oraz topoizomerazie IV. Oprócz tego, na wrażliwość bakterii na lewofloksacynę mogą wpływać również inne mechanizmy oporności, takie jak:

• Bariera przepuszczalności – zmniejszająca przenikanie leku do wnętrza komórki bakteryjnej (mechanizm szczególnie powszechny u Pseudomonas aeruginosa)
• Aktywne usuwanie leku – systemy efflux odpowiedzialne za wypompowywanie leku z komórki bakteryjnej

⁴

Oporność krzyżowa

Drobnoustroje, które wykształciły oporność na lewofloksacynę, wykazują zazwyczaj oporność również na inne fluorochinolony. Jest to zjawisko oporności krzyżowej wynikające z podobnego mechanizmu działania leków z tej grupy. Co istotne, ze względu na unikalny mechanizm działania fluorochinolonów, w zasadzie nie występuje oporność krzyżowa między lewofloksacyną a lekami przeciwbakteryjnymi należącymi do innych grup farmakologicznych (np. beta-laktamami, aminoglikozydami czy makrolidami).⁵

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) zaleca następujące stężenia graniczne hamujące rozwój drobnoustrojów (wyrażone w mg/l). Pozwalają one na klasyfikację patogenów jako wrażliwe, średnio wrażliwe lub oporne na lewofloksacynę. Poniższe wartości pochodzą z wersji 10.0 zaleceń EUCAST (obowiązującej od 01.01.2020).⁶

Należy zaznaczyć, że częstość występowania oporności na lewofloksacynę wśród różnych gatunków bakterii może się znacząco różnić w zależności od regionu geograficznego oraz czasu. Z tego powodu przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych kluczowa jest znajomość lokalnych wzorców oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach wątpliwych, gdy lokalne dane dotyczące oporności sugerują możliwą nieskuteczność terapii lewofloksacyną, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej lub chorób zakaźnych.⁷

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na lewofloksacynę

Poniżej przedstawiono gatunki bakterii, które wykazują zwykle dobrą wrażliwość na lewofloksacynę:⁸

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis – patogen wywołujący wąglik
• Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA) – jeden z głównych czynników etiologicznych zakażeń skóry i tkanek miękkich
• Staphylococcus saprophyticus – częsty czynnik zakażeń układu moczowego, szczególnie u młodych kobiet
• Paciorkowce grupy C i G – czynniki etiologiczne zakażeń gardła i tkanek miękkich
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – istotny patogen w zakażeniach okołoporodowych
• Streptococcus pneumoniae (pneumokok) – główny czynnik zakażeń układu oddechowego, w tym zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes (paciorkowiec grupy A) – powoduje m.in. anginę paciorkowcową i różne zakażenia skóry

⁹

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Eikenella corrodens – patogen jamy ustnej, może powodować zakażenia ran po ugryzieniach
• Haemophilus influenzae – czynnik zapalenia płuc, zapalenia oskrzelików, zapalenia ucha środkowego
• Haemophilus parainfluenzae – patogen dróg oddechowych
• Klebsiella oxytoca – pałeczka Gram-ujemna powodująca zakażenia układu moczowego i oddechowego
• Moraxella catarrhalis – częsty czynnik zakażeń górnych dróg oddechowych
• Pasteurella multocida – powoduje zakażenia ran po ugryzieniach zwierząt
• Proteus vulgaris – czynnik zakażeń układu moczowego i ran
• Providencia rettgeri – patogen związany z zakażeniami szpitalnymi

¹⁰

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus – beztlenowe ziarenkowce często izolowane z ropni i zakażeń mieszanych

¹¹

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae – wewnątrzkomórkowy patogen wywołujący atypowe zapalenie płuc
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy (psitakozy)
• Chlamydia trachomatis – powoduje zakażenia układu moczowo-płciowego i spojówek
• Legionella pneumophila – wywołuje legionelozę, w tym chorobę legionistów
• Mycoplasma pneumoniae – czynnik atypowego zapalenia płuc
• Mycoplasma hominis – patogen układu moczowo-płciowego
• Ureaplasma urealyticum – związany z zakażeniami układu moczowo-płciowego i powikłaniami ciąży

¹²

Drobnoustroje o potencjalnej oporności nabytej

Poniżej wymieniono gatunki bakterii, wśród których może występować problem oporności nabytej na lewofloksacynę. W przypadku tych patogenów skuteczność terapii może być zmienna i zależeć od lokalnej epidemiologii oporności.¹³

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – patogen związany z zakażeniami układu moczowego, endokarditis, zakażeniami ran
• Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA) – istotny problem w zakażeniach szpitalnych
• Staphylococcus spp. koagulazo-ujemny – grupa patogenów często związanych z zakażeniami odcewnikowymi i implantami

¹⁴

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii – patogen szpitalny, szczególnie na oddziałach intensywnej terapii
• Citrobacter freundii – pałeczka z rodziny Enterobacterales związana z zakażeniami szpitalnymi
• Enterobacter aerogenes – patogen oportunistyczny powodujący zakażenia układu oddechowego i moczowego
• Enterobacter cloacae – powoduje zakażenia szpitalne, często u pacjentów z obniżoną odpornością
• Escherichia coli – najczęstszy czynnik zakażeń układu moczowego i zakażeń wewnątrzbrzusznych
• Klebsiella pneumoniae – powoduje zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego, posocznicę
• Morganella morganii – związana z zakażeniami układu moczowego, ran i zakażeniami wewnątrzbrzusznymi
• Proteus mirabilis – powszechny czynnik zakażeń układu moczowego
• Providencia stuartii – patogen oportunistyczny, często u pacjentów z cewnikami moczowymi
• Pseudomonas aeruginosa – trudny w leczeniu patogen szpitalny, przyczynia się do zakażeń ran, układu oddechowego i moczowego
• Serratia marcescens – patogen szpitalny powodujący zakażenia układu oddechowego, moczowego, zakażenia ran i posocznice

¹⁵

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis – najważniejszy beztlenowy patogen występujący w zakażeniach wewnątrzbrzusznych i zakażeniach ran

¹⁶

Drobnoustroje naturalnie oporne na lewofloksacynę

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – patogen z rodzaju Enterococcus charakteryzujący się naturalną opornością na lewofloksacynę

Szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) wykazują wysokie prawdopodobieństwo oporności również na fluorochinolony, w tym lewofloksacynę. Oporność ta wynika zazwyczaj z koewolucji mechanizmów oporności u tych wielolekoopornych szczepów bakteryjnych.¹⁷