Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Xerdoxo w dawce 10 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu oraz różnic farmakokinetycznych w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka, wynosząc 80-100% dla dawki 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Co istotne, przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartości AUC ani na Cmax, co daje możliwość elastycznego stosowania leku – może być przyjmowany zarówno w czasie jedzenia, jak i niezależnie od posiłku.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zjawisko to jest bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, gdy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%).³

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność jego wchłaniania od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie odpowiednio AUC i Cmax w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zredukowana, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na lek.⁴

W badaniach wykazano, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy, z następnie przyjętym płynnym posiłkiem, w porównaniu z całą tabletką. Mając na uwadze przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek, w tym 10 mg.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Te parametry wpływają na sposób, w jaki rywaroksaban jest rozprowadzany w organizmie i determinują jego dostępność w miejscach działania.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i wydalanie rywaroksabanu przebiega wieloma drogami. Około 2/3 podanej dawki leku podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).⁸

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice płciowe

W badaniach nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Oznacza to, że płeć nie ma wpływu na dawkowanie leku.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe. Zjawisko to wiąże się głównie ze zmniejszonym (pozornym) całkowitym i nerkowym klirensem u osób starszych. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby zmiany dawkowania u osób starszych.¹¹

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzono jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Z tego powodu nie ma potrzeby zmiany dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>12

Różnice między grupami etnicznymi

W badaniach nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska czy chińska). Wskazuje to na możliwość stosowania jednakowego dawkowania niezależnie od pochodzenia etnicznego pacjenta.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby obserwowano istotne różnice w farmakokinetyce rywaroksabanu:

• U pacjentów z marskością wątroby z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w grupie osób zdrowych.¹⁴
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. Dodatkowo, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁵
• W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.¹⁶
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁷

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększoną ekspozycją na rywaroksaban, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15 – 29 mL/min.<sup data-drug="Xerdoxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50 – 80 mL/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 – 49 mL/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15 – 29 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. […] U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3-; 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. […] Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) µg/l.²⁰

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.²¹

W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II oraz III były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²²

Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ (żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej).²⁴