Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna leku Xerdoxo, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków, co wymaga szczególnej uwagi przy jednoczesnym stosowaniu. Interakcje te mogą skutkować zarówno zwiększonym ryzykiem krwawienia, jak i zmniejszoną skutecznością działania przeciwzakrzepowego.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu oraz nasilenia jego działania farmakodynamicznego. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące leki:²

• Ketokonazol (400 mg raz na dobę) – zwiększa 2,6-krotnie średnie AUC i 1,7-krotnie Cmax rywaroksabanu
• Rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) – zwiększa 2,5-krotnie średnie AUC i 1,6-krotnie Cmax rywaroksabanu
• Inne azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnoustrojowym (itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory HIV-proteazy

Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia, nie zaleca się stosowania Xerdoxo u pacjentów jednocześnie przyjmujących powyższe leki.³

Substancje hamujące selektywnie jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu wywołują mniejszy wpływ na jego stężenie w osoczu:⁴

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, zwiększa 1,5-krotnie średnie AUC i 1,4-krotnie Cmax rywaroksabanu. Interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P, zwiększa 1,3-krotnie średnie AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt erytromycyny jest nasilony:
  • przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  ⁶

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększa 1,4-krotnie średnie AUC i 1,3-krotnie średnie Cmax rywaroksabanu. Interakcja zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁷
• Dronedaron – z uwagi na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁸

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia i wymaga zachowania szczególnej ostrożności.⁹

Enoksaparyna (pojedyncza dawka 40 mg) podana jednocześnie z rywaroksabanem (pojedyncza dawka 10 mg) wykazuje addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁰

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban jednocześnie z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi, gdyż leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.¹¹

• Naproksen (500 mg) – nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem (15 mg), jednak u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działań farmakodynamicznych.¹²
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹³
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadzi do interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak u części pacjentów może powodować znaczne wydłużenie czasu krwawienia.¹⁴

Leki z grupy SSRI/SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z rywaroksabanem. Mechanizm tej interakcji związany jest z wpływem tych leków na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹⁵

Warfaryna – zmiana leczenia

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie. W okresie zmiany leczenia:¹⁶

• Do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które warfaryna nie ma wpływu.¹⁷
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁸
• Do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny podczas zmiany leczenia można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po ostatnim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie.¹⁹

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.²⁰

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i osłabienia jego działania przeciwzakrzepowego:²¹

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) – zmniejsza średnie AUC rywaroksabanu o około 50%, co osłabia jego działanie farmakodynamiczne
• Inne silne induktory CYP3A4:
  • Fenytoina
  • Karbamazepina
  • Fenobarbital
  • Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy.²²

Inne interakcje

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²³

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono także interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²⁴

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban, zgodnie z mechanizmem działania, wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest).²⁵

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż brak bezpośrednich badań klinicznych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i stosowaniem leków przeciwzakrzepowych.

Mechanizm potencjalnych interakcji z alkoholem

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem mogą występować na kilku poziomach:

• Wpływ na układ krzepnięcia – alkohol w dużych ilościach może hamować agregację płytek krwi i wydłużać czas krwawienia, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie mogłoby zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu
• Uszkodzenie wątroby – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co może wpływać na metabolizm rywaroksabanu
• Zwiększone ryzyko urazów – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych może prowadzić do poważnych powikłań krwotocznych

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii rywaroksabanem

Pacjentom stosującym rywaroksaban należy zalecić:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu
• Zachowanie szczególnej ostrożności przy okazjonalnym spożywaniu alkoholu
• Całkowite unikanie alkoholu w przypadku współistnienia innych czynników ryzyka krwawienia
• Świadomość zwiększonego ryzyka urazu i potencjalnych konsekwencji krwotocznych przy jednoczesnym spożyciu alkoholu i stosowaniu leków przeciwzakrzepowych

Tabela interakcji lekowych z rywaroksabanem