Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Bupropion chlorowodorek jest substancją czynną występującą w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu o dawkach 150 mg i 300 mg, stanowiącą składnik produktu leczniczego Wellbutrin XR. Farmakokinetyka bupropionu charakteryzuje się specyficznymi procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania leczniczego.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu bupropionu w dawce 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w surowicy (C_max) wynoszące około 160 ng/ml osiągane jest po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność bupropionu nie została w pełni określona, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłonięciu. Warto podkreślić, że przyjmowanie leku podczas posiłku nie wpływa na proces wchłaniania bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.²

W stanie stacjonarnym, główny metabolit – hydroksybupropion – osiąga znacznie wyższe stężenia w porównaniu do bupropionu. Wartości C_max i AUC hydroksybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż wartości dla bupropionu. Maksymalne stężenie hydroksybupropionu w osoczu osiągane jest po 7 godzinach od podania.³

Inne aktywne metabolity również wykazują specyficzną kinetykę. C_max treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do C_max bupropionu, natomiast wartość AUC jest około 5 razy większa. Stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenia treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w osoczu osiągane są po 8 godzinach.⁴

Istotne jest, że wartości C_max i AUC bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki oraz w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy podawaniu długotrwałym.⁵

Dystrybucja

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, z objętością dystrybucji wynoszącą około 2000 l. Lek oraz jego metabolity wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu: bupropion w 84%, hydroksybupropion w 77%, a treohydrobupropion w 42%.⁶

Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego aktywne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. Dodatkowo stwierdzono, że bupropion i jego metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących.⁷

Badania z wykorzystaniem tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników potwierdziły, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).⁸

Metabolizm

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy farmakologicznie aktywne metabolity:⁹

• Hydroksybupropion – główny aktywny metabolit
• Treohydrobupropion – aminoalkoholowy izomer
• Erytrohydrobupropion – aminoalkoholowy izomer

Metabolity te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są duże lub większe niż stężenie bupropionu. Aktywne metabolity ulegają dalszym przemianom do form nieaktywnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i są wydalane z moczem.¹⁰

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie bupropionu uczestniczą różne izoenzymy cytochromu P450:¹¹

• CYP2B6 – główny izoenzym odpowiedzialny za metabolizm bupropionu do hydroksybupropionu
• CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2E1 – uczestniczą w metabolizmie w mniejszym stopniu

W przeciwieństwie do hydroksybupropionu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w tym procesie.¹²

Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, przy czym wartości Ki (stałej inhibicji) wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM. Nie badano natomiast potencjału hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450.¹³

Interesującym aspektem jest fakt, że chociaż bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania, u ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni.¹⁴

Eliminacja

Po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 10% z kałem. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła jedynie 0,5%, co potwierdza wysoki stopień metabolizmu tej substancji. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki było obecne w moczu w postaci aktywnych metabolitów.¹⁵

Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h. Poszczególne składniki charakteryzują się następującymi okresami półtrwania w fazie eliminacji:¹⁶

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni od rozpoczęcia podawania leku. Warto zauważyć, że nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona podczas pasażu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie bupropionu i jego głównych aktywnych metabolitów może być zmniejszone. Dostępne, choć ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi/ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że w tych grupach ekspozycja na bupropion i/lub jego metabolity jest zwiększona.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie między pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, choć obserwuje się większe zróżnicowanie między poszczególnymi osobami.¹⁹

Natomiast u pacjentów z ciężką marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych:²⁰

1. Dla bupropionu:
   • C_max i AUC istotnie większe (odpowiednio o około 70% i 3 razy)
   • Parametry bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników
   • Średni okres półtrwania dłuższy o około 40%
2. Dla hydroksybupropionu:
   • Średnia wartość C_max mniejsza (o około 70%)
   • Średnia wartość AUC wykazuje tendencję zwyżkową (o około 30%)
   • Środkowy T_max opóźniony (o około 20 godzin)
   • Średnie wartości okresów półtrwania dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników
3. Dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu:
   • Średnia wartość C_max wykazuje tendencję zniżkową (o około 30%)
   • Średnia wartość AUC wykazuje tendencję zwyżkową (o około 50%)
   • Środkowy T_max opóźniony (o około 20 godzin)
   • Średni okres półtrwania dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednoznacznych wyników. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych.²¹

Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało jednak, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych.²²

Uwalnianie bupropionu in vitro w obecności alkoholu

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin). Ten efekt może być istotny klinicznie i należy wziąć go pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu leku i spożywaniu alkoholu.²³