Właściwości farmakodynamiczne leku Wellbutrin XR

Produkt leczniczy Wellbutrin XR zawierający bupropion chlorowodorek należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwdepresyjne” (kod ATC: N06AX12). Jest dostępny w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawkach 150 mg oraz 300 mg.¹

Mechanizm działania

Bupropion wykazuje selektywne hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych, w szczególności noradrenaliny i dopaminy. Co istotne, ma on minimalny wpływ na wychwyt zwrotny indoloamin (serotoniny) i nie hamuje aktywności monoaminooksydazy.²

Dokładny mechanizm działania przeciwdepresyjnego bupropionu nie został w pełni poznany. Przypuszcza się jednak, że jego efekt terapeutyczny zachodzi poprzez mechanizmy noradrenergiczne i/lub dopaminergiczne, co odróżnia go od większości innych leków przeciwdepresyjnych dostępnych na rynku.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność przeciwdepresyjna bupropionu została potwierdzona w rozbudowanym programie badań klinicznych z udziałem pacjentów cierpiących na dużą depresję (Major Depressive Disorder – MDD). Program ten objął łącznie 1155 pacjentów leczonych produktem Wellbutrin XR oraz 1868 pacjentów otrzymujących preparat Wellbutrin SR.⁴

Skuteczność produktu Wellbutrin XR oceniano w siedmiu badaniach klinicznych, z których:

• 3 przeprowadzono w Unii Europejskiej, stosując dawki do 300 mg/dobę
• 4 przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, stosując zmienny schemat dawkowania do 450 mg/dobę

⁵

Dodatkowym źródłem danych dotyczących skuteczności terapeutycznej było dziewięć badań klinicznych oceniających produkt Wellbutrin SR w leczeniu dużej depresji. Badania te można uwzględnić w ocenie skuteczności ze względu na wykazaną biorównoważność tabletek produktów Wellbutrin XR (stosowanych raz na dobę) oraz Wellbutrin SR (stosowanych dwa razy na dobę).⁶

Wyniki badań klinicznych

W jednym z dwóch identycznych badań klinicznych z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg, Wellbutrin XR wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo, ocenianą jako poprawa całkowitego wyniku w skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS). W tym samym badaniu odnotowano również statystycznie istotnie wyższe wskaźniki odpowiedzi na leczenie oraz remisji objawów u pacjentów otrzymujących Wellbutrin XR w porównaniu z grupą placebo.⁷

W trzecim badaniu, przeprowadzonym z udziałem osób w podeszłym wieku, nie osiągnięto statystycznej przewagi nad placebo dla pierwszorzędowego parametru oceny, którym była średnia zmiana wyniku MADRS w porównaniu ze stanem wyjściowym (przy zastosowaniu metody LOCF – Last Observation Carried Forward). Należy jednak zaznaczyć, że statystycznie istotne wyniki odnotowano w analizach drugorzędowych parametrów („Obserwowane przypadki”).⁸

Spośród czterech badań przeprowadzonych w USA z użyciem produktu Wellbutrin XR (w dawkach 300-450 mg), istotne korzyści terapeutyczne w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych wykazano w dwóch z nich. Jedno z tych pozytywnych badań było kontrolowane placebo i przeprowadzone u pacjentów z dużą depresją, drugie natomiast było badaniem z aktywną kontrolą, również u pacjentów z MDD.⁹

Zapobieganie nawrotom

Szczególnie istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej są wyniki badania oceniającego skuteczność bupropionu w zapobieganiu nawrotom depresji. W badaniu tym pacjenci, którzy odpowiedzieli na ośmiotygodniowe leczenie produktem Wellbutrin SR (w dawce 300 mg/dobę) w fazie otwartej, byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej przyjmowanie Wellbutrin SR lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 44 tygodnie. Wykazano, że Wellbutrin SR cechował się statystycznie istotną wyższością w porównaniu z placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium oceny.<sup data-drug="Wellbutrin XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem Wellbutrin SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzielani losowo do grupy Wellbutrin SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Wellbutrin SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu do placebo (p10

Skuteczność długoterminowej terapii, oceniana w 44-tygodniowym podwójnie zaślepionym okresie obserwacji, wynosiła 64% dla produktu Wellbutrin SR, w porównaniu z 48% dla placebo, co potwierdza korzyści z kontynuacji leczenia bupropionem w celu zapobiegania nawrotom depresji.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo w ciąży

Dane z międzynarodowego Rejestru Ciąż, obejmujące prospektywne obserwacje kobiet przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wykazały, że odsetek wrodzonych wad serca u noworodków wyniósł 9/675 (1,3%).¹²

Retrospektywne badanie obejmujące ponad tysiąc pacjentek, które przyjmowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazało zwiększonego odsetka wad wrodzonych u płodów ani wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego w porównaniu do innych leków przeciwdepresyjnych.¹³

Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (National Birth Defects Prevention Study) wykazała istnienie statystycznie istotnej zależności między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano natomiast związku między stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub złożonych wad serca.¹⁴

Kolejna analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie potwierdziła istnienia statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Wykazała natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.¹⁵

Wpływ na odstęp QT

W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników oceniano wpływ bupropionu na odstęp QTcF. Po 14 dniach podawania bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 450 mg/dobę (przy osiągniętym stanie stacjonarnym) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu z placebo. Wynik ten ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa kardiologicznego produktu leczniczego.¹⁶