Właściwości farmakokinetyczne wardenafilu

Charakterystyka farmakokinetyczna wardenafilu obejmuje szereg procesów biologicznych, którym podlega substancja czynna od momentu podania do eliminacji z organizmu. Właściwości te determinują przebieg działania terapeutycznego leku Viavardis zawierającego wardenafil w dawkach 5 mg, 10 mg lub 20 mg.¹

Wchłanianie

Wardenafil w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. U niektórych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) obserwuje się już po 15 minutach od przyjęcia. Jednakże w 90% przypadków maksymalne stężenie leku osiągane jest w czasie od 30 do 120 minut (mediana 60 minut) od podania na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność wardenafilu po podaniu doustnym wynosi 15%. W zalecanym zakresie dawkowania (5-20 mg) zarówno pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się niemal proporcjonalnie do zastosowanej dawki.²

Wpływ posiłków na farmakokinetykę wardenafilu jest istotnym czynnikiem modyfikującym wchłanianie leku. Przyjmowanie tabletek powlekanych wardenafilu wraz z posiłkiem wysokotłuszczowym (zawierającym 57% tłuszczu) powoduje:

• Zmniejszenie szybkości wchłaniania leku
• Wydłużenie mediany czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) o 1 godzinę
• Obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) średnio o 20%
• Brak wpływu na całkowite wchłanianie leku (AUC pozostaje niezmienione)

Co istotne, posiłki o niższej zawartości tłuszczu (30%) nie wpływają na farmakokinetykę wardenafilu – ani szybkość, ani stopień wchłaniania (tmax, Cmax, AUC) nie ulegają zmianie w porównaniu do przyjmowania leku na czczo.³

Dystrybucja

Wardenafil charakteryzuje się wysoką zdolnością do przenikania do tkanek, co potwierdza średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosząca 208 l. Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit (M1) wykazują silne (około 95%) wiązanie z białkami osocza. Co istotne dla praktyki klinicznej, stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń leku, co oznacza, że nawet przy znaczących zmianach stężenia wolna frakcja leku pozostaje względnie stała.⁴

Badania dotyczące przenikania wardenafilu do nasienia wykazały, że po 90 minutach od przyjęcia leku, do nasienia pacjentów może przedostać się maksymalnie 0,00012% podanej dawki, co stanowi minimalną ilość substancji czynnej.⁵

Metabolizm

Wardenafil podlega metabolizmowi głównie w wątrobie za pośrednictwem enzymów z rodziny cytochromu P450. Główną izoformą odpowiedzialną za biotransformację wardenafilu jest CYP3A4, przy współudziale izoform CYP3A5 i CYP2C.⁶

Jednym z głównych metabolitów wardenafilu obecnych w krążeniu jest metabolit M1, powstający w procesie deetylacji cząsteczki macierzystej. Metabolit M1 podlega dalszej biotransformacji, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin. Część M1 w układzie krążenia występuje w postaci glukuronidu. Co istotne z punktu widzenia działania farmakologicznego, metabolit M1 wykazuje podobny profil selektywności wobec fosfodiesteraz jak związek macierzysty, jednak jego zdolność do hamowania PDE5 in vitro stanowi około 28% aktywności wardenafilu. Przekłada się to na około 7% udział metabolitu M1 w całkowitej skuteczności terapeutycznej leku.⁷

Eliminacja

Wardenafil charakteryzuje się ogólnoustrojowym klirensem na poziomie 56 l/godz., co determinuje końcowy okres półtrwania wynoszący 4-5 godzin. Po podaniu doustnym wardenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów, przy czym dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 91-95% podanej dawki). W znacznie mniejszym stopniu lek jest usuwany z moczem (około 2-6% podanej dawki).⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wardenafilu w porównaniu z młodszymi pacjentami (18-45 lat). Główną zmianą jest zmniejszenie wątrobowego klirensu leku, co przekłada się na zwiększenie ekspozycji na wardenafil. U osób starszych średnie wartości AUC są wyższe o 52%, a Cmax o 34% w porównaniu z wartościami obserwowanymi u młodszych mężczyzn.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka wardenafilu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka wardenafilu pozostaje podobna jak u osób z prawidłową funkcją nerek
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się zwiększenie średnich wartości AUC o 21% oraz zmniejszenie średnich wartości Cmax o 23% w porównaniu do wartości u osób z prawidłową funkcją nerek

Analiza statystyczna nie wykazała istotnej zależności między klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil wyrażoną przez parametry AUC i Cmax. Farmakokinetyka wardenafilu u pacjentów wymagających dializoterapii nie była badana.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę wardenafilu. Obserwuje się zmniejszenie klirensu leku proporcjonalne do nasilenia dysfunkcji wątroby:

Wyniki wskazują na znaczne zwiększenie ekspozycji na wardenafil, szczególnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Interakcje z glikoproteiną P

Dane z badań in vitro wskazują na możliwość interakcji wardenafilu z substratami glikoproteiny P, które charakteryzują się wyższą wrażliwością niż digoksyna. Przykładem substratu glikoproteiny P o wysokiej wrażliwości, który może wchodzić w interakcje z wardenafilem, jest eteksylan dabigatranu.¹²

Biorównoważność różnych postaci leku

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest brak biorównoważności między różnymi postaciami wardenafilu. Badania biorównoważności wykazały, że wardenafil w dawce 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie jest biorównoważny z wardenafilem w dawce 10 mg w postaci tabletek powlekanych. Z tego względu tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej nie powinny być stosowane zamiennie z tabletkami powlekanymi w tej samej dawce.¹³