Właściwości farmakodynamiczne leku Viavardis (wardenafil)

Wardenafil, substancja czynna produktu leczniczego Viavardis, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Lek ten jest stosowany doustnie w celu poprawy erekcji u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu. W warunkach naturalnych, czyli przy występowaniu pobudzenia seksualnego, wardenafil przywraca prawidłowy wzwód poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia.¹

Mechanizm działania

Erekcja prącia jest procesem hemodynamicznym, który rozpoczyna się od uwolnienia tlenku azotu podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym zwany cyklazą guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych. To z kolei powoduje rozkurcz mięśni gładkich, umożliwiając zwiększony napływ krwi do prącia. Stężenie cGMP jest regulowane przez szybkość jego syntezy oraz szybkość rozpadu przez specyficzne enzymy – fosfodiesterazy (PDE).²

Wardenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego wobec cGMP, który odgrywa najważniejszą rolę spośród wszystkich fosfodiesteraz w ciałach jamistych. Blokując działanie tego enzymu, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych. Gdy podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwolnienia tlenku azotu, zahamowanie PDE5 przez wardenafil powoduje wzrost stężenia cGMP w ciałach jamistych. Dlatego też pobudzenie seksualne jest niezbędnym warunkiem do wystąpienia pożądanych efektów terapeutycznych wardenafilu.³

Selektywność farmakologiczna

Badania in vitro wykazały, że wardenafil charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Jego działanie hamujące jest:

• ponad 15-krotnie silniejsze wobec PDE6
• ponad 130-krotnie silniejsze wobec PDE1
• ponad 300-krotnie silniejsze wobec PDE11
• ponad 1000-krotnie silniejsze wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta wysoka selektywność ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.^{15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

Początek działania

Wardenafil charakteryzuje się szybkim początkiem działania. W badaniu pletyzmograficznym prącia (Rigi Scan) u niektórych mężczyzn wardenafil w dawce 20 mg wywoływał erekcję uznaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu Rigi Scan) już po 15 minutach od przyjęcia leku. Całkowita odpowiedź na wardenafil była statystycznie istotna w porównaniu z placebo po zaledwie 25 minutach od przyjęcia produktu leczniczego.⁵

Wpływ na układ krążenia

Wardenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenia ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiły -6,9 mmHg dla dawki 20 mg oraz -4,3 mmHg dla dawki 40 mg w porównaniu z placebo. Efekt ten wynika z działania rozkurczającego naczynia, typowego dla inhibitorów PDE5, i jest prawdopodobnie związany ze zwiększeniem stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń.⁶

Badania wykazały, że pojedyncze lub wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn ochotników.⁷

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono randomizowane, krzyżowane badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 59 zdrowych mężczyzn, porównujące wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną wykorzystano moksyfloksacynę (400 mg). Wpływ na odstęp QT mierzono w godzinę po podaniu leku (średni Tmax dla wardenafilu). Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc większego niż 10 milisekund po jednorazowym podaniu 80 mg wardenafilu doustnie w porównaniu do placebo. Wyniki dla wardenafilu mierzone po upływie 1 godziny od podania wykazały zwiększenie QTc (wg wzoru Fridericia) o:

• 8 milisekund (90% CI: 6-9) dla dawki 10 mg
• 10 milisekund (90% CI: 8-11) dla dawki 80 mg

oraz zwiększenie QTci o:

• 4 milisekundy (90% CI: 3-6) dla dawki 10 mg
• 6 milisekund (90% CI: 4-7) dla dawki 80 mg

Przy wartościach Tmax, tylko średnia zmiana w QTc dla wardenafilu 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę (średnio 10 milisekund, 90% CI (8-11)). Przy zastosowaniu indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała ustalonej granicy.⁸

W odrębnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu wardenafilu do obrotu, 44 zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu jednocześnie z 400 mg gatyfloksacyny (produkt leczniczy o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Zarówno po zastosowaniu wardenafilu, jak i syldenafilu stwierdzono zwiększenie QTc (według wzoru Fridericia) o odpowiednio 4 milisekundy (wardenafil) i 5 milisekund (syldenafil) w porównaniu do któregokolwiek z tych produktów leczniczych podawanego osobno. Rzeczywisty wpływ tych zmian QT na obraz kliniczny pozostaje nieznany.⁹

Dane z badań klinicznych

W badaniach klinicznych wardenafil podano ponad 17 000 mężczyznom w wieku 18-89 lat z zaburzeniami erekcji, z których wielu miało liczne choroby współistniejące. Ponad 2 500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez co najmniej 6 miesięcy, a ponad 900 osób z tej grupy przez rok lub dłużej.¹⁰

Badania objęły następujące grupy pacjentów:

• pacjenci w podeszłym wieku (22%)
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• pacjenci z cukrzycą (29%)
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• pacjenci z depresją (5%)
• pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

Należy zaznaczyć, że w badaniach klinicznych niedostatecznie reprezentowane były następujące grupy pacjentów: osoby w podeszłym wieku powyżej 75 lat (2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, u pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej nerwy), urazach miednicy lub radioterapii, u pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub z anatomicznymi zniekształceniami prącia.¹¹

Skuteczność kliniczna

W głównych badaniach klinicznych leczenie wardenafilem (w postaci tabletek powlekanych) prowadziło do znaczącej poprawy erekcji w porównaniu z placebo. U niewielkiej liczby pacjentów, którzy podejmowali stosunek płciowy po upływie 4 do 5 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, stosunek udanych penetracji i utrzymania erekcji był konsekwentnie większy niż w grupie przyjmującej placebo.¹²

W badaniach przeprowadzonych w szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji z zastosowaniem ustalonych dawek produktu leczniczego w postaci tabletek powlekanych, w ciągu 3 miesięcznej obserwacji, odsetek pacjentów uzyskujących skuteczne penetracje (SEP2) wynosił:

• 68% po dawce 5 mg
• 76% po dawce 10 mg
• 80% po dawce 20 mg
• 49% w grupie placebo

Zdolność do utrzymania erekcji (SEP3) w tej zróżnicowanej populacji z zaburzeniami erekcji występowała z częstością:

• 53% po dawce 5 mg
• 63% po dawce 10 mg
• 65% po dawce 20 mg
• 29% w grupie placebo

Wyniki te wyraźnie wskazują na zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki wardenafilu.¹³

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Na podstawie danych z głównych badań dotyczących skuteczności, proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu kształtowały się następująco:

Powyższe dane wskazują na wysoką skuteczność wardenafilu u pacjentów z różnorodnymi schorzeniami towarzyszącymi.¹⁴

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie poprawiał w stosunku do placebo wyniki w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy oraz sztywności członka. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

• dla dawki 10 mg: 61% (uzyskiwanie erekcji) i 49% (utrzymywanie erekcji)
• dla dawki 20 mg: 64% (uzyskiwanie erekcji) i 54% (utrzymywanie erekcji)
• w grupie placebo: 36% (uzyskiwanie erekcji) i 23% (utrzymywanie erekcji)

Wyniki te potwierdzają skuteczność wardenafilu w populacji pacjentów z cukrzycą, która stanowi grupę szczególnie narażoną na zaburzenia erekcji.¹⁵

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

W badaniach klinicznych u pacjentów po prostatektomii wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znacząco poprawiał w porównaniu z placebo wyniki w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywności członka. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

• dla dawki 10 mg: 47% (uzyskiwanie erekcji) i 37% (utrzymywanie erekcji)
• dla dawki 20 mg: 48% (uzyskiwanie erekcji) i 34% (utrzymywanie erekcji)
• w grupie placebo: 22% (uzyskiwanie erekcji) i 10% (utrzymywanie erekcji)

Wyniki te są szczególnie istotne, biorąc pod uwagę fakt, że zaburzenia erekcji po prostatektomii stanowią częste powikłanie tego zabiegu.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach znacząco poprawiał w porównaniu z placebo wyniki w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywności członka. Liczba pacjentów, u których wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26), wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z zaledwie 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

• dla wardenafilu: 76% (uzyskiwanie erekcji) i 59% (utrzymywanie erekcji)
• dla placebo: 41% (uzyskiwanie erekcji) i 22% (utrzymywanie erekcji)

Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001), co potwierdza wysoką skuteczność wardenafilu również w tej trudnej do leczenia grupie pacjentów.^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p17}

Badania długoterminowe

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wardenafilu zostały potwierdzone w badaniach długoterminowych, co ma istotne znaczenie dla oceny długofalowych korzyści klinicznych związanych z terapią.¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wardenafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Produkt leczniczy Viavardis nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży.¹⁹