Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Kompleksowa ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu (substancji czynnej preparatu Vetira) obejmowała szereg standardowych badań nieklinicznych w zakresie farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Badania te nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania leku u ludzi.¹

Wpływ na narządy wewnętrzne w badaniach nieklinicznych

W trakcie badań na gryzoniach zaobserwowano pewne zmiany, które nie występowały w badaniach klinicznych, ale mogą mieć istotne znaczenie w praktyce klinicznej. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji na lek podobnej do tej stosowanej u ludzi, odnotowano zmiany w wątrobie o charakterze adaptacyjnym. Zmiany te obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe
• Podwyższone wartości aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania oceniające wpływ lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne przeprowadzone na samcach i samicach szczurów nie wykazały negatywnych efektów nawet przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 6-krotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².³

Toksyczność rozwojowa w badaniach nieklinicznych

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy płodu powiązane z marginalnym zwiększeniem częstości występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Nie odnotowano jednak wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁴

Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła:⁵

• 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wykazywała znaczącą toksyczność dla ciężarnych samic i powodowała zmniejszenie masy ciała płodu, co wiązało się ze zwiększoną częstością występowania nieprawidłowości układu krążenia i układu szkieletowego u płodów.⁶

W przypadku badań na królikach dawka NOAEL została określona na:⁷

• <200 mg/kg mc./dobę dla samic
• 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równoważne MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój okołoporodowy i poporodowy

Przeprowadzono także badanie rozwoju okołoporodowego i poporodowego na szczurach, którym podawano lewetyracetam w dawkach 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1 aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta odpowiada 6-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania na młodych osobnikach zwierząt

W badaniach prowadzonych na noworodkach oraz młodych szczurach i psach nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m²).⁹