Charakterystyka farmakokinetyczna lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Vetira, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i łatwo przenikającym przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku ma charakter liniowy, co znacząco ułatwia przewidywanie jego stężenia w osoczu po podaniu doustnym. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka, a wielokrotne podawanie nie zmienia klirensu leku. Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym pacjenta. Co istotne, profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Z uwagi na całkowite wchłanianie leku i jego liniowy charakter farmakokinetyczny, możliwe jest przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Interesującym aspektem monitorowania terapii jest znacząca korelacja pomiędzy stężeniem leku w ślinie a jego stężeniem w osoczu – stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 dla produktu w postaci tabletek, gdy pomiar wykonano 4 godziny po podaniu.²

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając całkowitą biodostępność na poziomie blisko 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, bo już po 1,3 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach stosowania leku według schematu dawkowania dwa razy na dobę.³

Wartości stężeń maksymalnych w osoczu zależą od dawki. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast w przypadku podawania wielokrotnego dawki 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu, co stanowi istotną zaletę w codziennej praktyce klinicznej.⁴

Dystrybucja

Obecnie brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest jego niewielkie (<10%) wiązanie z białkami osocza, co dotyczy zarówno samego lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Vetira" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. […] Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (5

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Co istotne, hydroliza ta zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁶

Poza głównym szlakiem metabolicznym zidentyfikowano również dwa inne, mniej istotne ilościowo: hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) oraz otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Istotne jest, że nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Lewetyracetam nie wpływa również in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁸

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał jedynie niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Wynika z tego, że ryzyko istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest minimalne.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁰

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, które odpowiada za około 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki. W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹¹

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Mechanizm wydalania lewetyracetamu obejmuje filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Istotna jest obserwacja, że wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny, co ma znaczenie kliniczne w dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do wartości 10-11 godzin). Jest to bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej grupie wiekowej, co może wymagać dostosowania dawkowania.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁴

Szczególną grupę stanowią pacjenci w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem. U tych chorych okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i skraca się do około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest około 51% lewetyracetamu z organizmu.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmiany klirensu lewetyracetamu, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów. Należy jednak zwrócić uwagę, że u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50%. Efekt ten wynikał głównie z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek, a nie z bezpośredniego wpływu niewydolności wątroby.¹⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu w populacji pediatrycznej wykazuje pewne odrębności w porównaniu z populacją osób dorosłych, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii.

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin, co jest wartością niższą niż u dorosłych. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę, co wskazuje na szybszą eliminację leku w tej grupie wiekowej.¹⁷

W badaniach z podaniem wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w czasie od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Obserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie zarówno stężenia maksymalnego, jak i obszaru pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu – 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁸

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

W tej grupie wiekowej, po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym na padaczkę, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano już po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁹

Farmakokinetyka zależna od wieku i masy ciała

Analiza populacyjna farmakokinetyki przeprowadzona u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała jest istotnym czynnikiem wpływającym na pozorny klirens lewetyracetamu – klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała. Podobnie masa ciała wpływa na pozorną objętość dystrybucji leku. Oprócz masy ciała, istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne ma również wiek pacjenta. Efekt ten jest szczególnie wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem, aby ostatecznie stracić istotne znaczenie u dzieci w wieku około 4 lat.²⁰

Wpływ jednoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych

W analizach farmakokinetycznych populacyjnych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. To zjawisko należy uwzględnić przy planowaniu terapii skojarzonej.²¹