Właściwości farmakodynamiczne leku VELETRI

VELETRI (epoprostenol sodowy) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, leków hamujących agregację płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC09). Charakteryzuje się specyficznymi właściwościami pH, które różnią go od innych produktów zawierających epoprostenol. W przeciwieństwie do innych rozcieńczonych roztworów epoprostenolu buforowanych glicyną, VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej, co wpływa na wartość pH roztworu i jego stabilność ¹.

Wartość pH roztworu VELETRI zmienia się wraz z jego rozcieńczeniem, malejąc od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml, przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml, do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Jest to istotna różnica w porównaniu do innych produktów epoprostenolu, których pH waha się w zakresie od 10,3 do 10,8 ².

Mechanizm działania

Epoprostenol to jednosodowa sól naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Jest uznawany za najsilniejszy ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi, a także działa jako silny lek rozszerzający naczynia ³.

Epoprostenol wywiera swoje działanie głównie poprzez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5′ adenozynomonofosforanu (cAMP). W badaniach na ludzkich płytkach krwi zaobserwowano sekwencję procesów obejmującą stymulację cyklazy adenylowej, a następnie aktywację fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi poprzez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, ich agregacja oraz reakcje uwalniania ⁴.

Działanie farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne wykazały, że infuzja epoprostenolu z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, choć może powodować zaczerwienienie twarzy ⁵.

Wpływ na parametry hemodynamiczne w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Dożylna infuzja epoprostenolu prowadzona do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) i pojemności wyrzutowej (SV). Jednocześnie obserwuje się zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (PVR), całkowitego oporu płucnego (TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm). Wpływ na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym jest zmienny i niewielki ⁶.

Wpływ na parametry krzepnięcia podczas hemodializy

Wpływ epoprostenolu na agregację płytek krwi jest ściśle zależny od dawki przy dożylnym podawaniu w zakresie od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy dawkach równych lub większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek indukowanej przez adenozynodifosforan ⁷.

Efekt działania epoprostenolu na płytki krwi jest krótkotrwały – zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w ciągu 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min ⁸.

Przy zastosowaniu większych dawek (20 ng/kg mc./min) epoprostenol rozprasza krążące agregaty płytek krwi i może nawet dwukrotnie wydłużyć czas krwawienia powierzchniowego ⁹.

Dodatkowo, epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę ¹⁰.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Tętnicze nadciśnienie płucne

Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w dwóch prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio N=25 i N=81). W badaniach porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym ¹¹.

Leczenie konwencjonalne obejmowało różne kombinacje leków, w tym:

• leki przeciwzakrzepowe – stosowane u prawie wszystkich pacjentów
• doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 50-67% pacjentów
• leki moczopędne – u 50-67% pacjentów
• digoksynę – u 50-67% pacjentów
• tlenoterapię – u około 50% pacjentów

¹²

Większość pacjentów była sklasyfikowana do klasy czynnościowej III lub IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), z wyjątkiem 2 pacjentów zakwalifikowanych do klasy II. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne ¹³.

Poprawa parametrów hemodynamicznych

W grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w porównaniu do grupy bez epoprostenolu zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę parametrów hemodynamicznych, takich jak:

• wskaźnik sercowy (CI): wzrost o 0,33 vs. spadek o 0,12 l/min/m²
• pojemność wyrzutowa (SV): wzrost o 6,01 vs. spadek o 1,32 ml/skurcz
• saturacja krwi tętniczej tlenem: wzrost o 1,62% vs. spadek o 0,85%
• średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm): spadek o 5,39 vs. wzrost o 1,45 mmHg
• średnie ciśnienie w prawym przedsionku (RAPm): spadek o 2,26 vs. wzrost o 0,59 mmHg
• całkowity opór płucny (TPR): spadek o 4,52 vs. wzrost o 1,41 jedn. Wooda
• płucny opór naczyniowy (PVR): spadek o 3,60 vs. wzrost o 1,27 jedn. Wooda
• układowy opór naczyniowy (SVR): spadek o 4,31 vs. wzrost o 0,18 jedn. Wooda

¹⁴

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w średnim układowym ciśnieniu tętniczym między badanymi grupami (spadek o 4,33 vs. 3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji ¹⁵.

Poprawa wydolności wysiłkowej

U pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) stwierdzono statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001) mierzoną w teście marszu 6-minutowego w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54). Zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wynosiły odpowiednio: mediana 49 vs. -4 metry; średnia 55 vs. -4 metry. Poprawa była zauważalna już w pierwszym tygodniu leczenia ¹⁶.

Poprawa przeżywalności

Na końcu 12-tygodniowego okresu leczenia zaobserwowano istotną poprawę przeżywalności u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy według NYHA. W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne odnotowano 8 zgonów wśród 40 pacjentów (20%), podczas gdy w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie wystąpił żaden zgon (p=0,003) ¹⁷.

Skuteczność w tętniczym nadciśnieniu płucnym w przebiegu twardziny układowej

Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) oceniono w prospektywnym, 12-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartą z randomizacją. Porównywano w nim stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55) ¹⁸.

Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV według NYHA, z wyjątkiem 5 pacjentów zakwalifikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne obejmowało różne kombinacje leków:

• leki przeciwzakrzepowe – u prawie wszystkich pacjentów
• tlenoterapia i leki moczopędne – u około 2/3 pacjentów
• doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów
• digoksyna – u około 1/3 pacjentów

¹⁹

Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne ²⁰.

Parametry hemodynamiczne w PAH/SSD

Po 12 tygodniach leczenia stwierdzono statystycznie znamienne:

• zwiększenie wskaźnika sercowego (CI)
• zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm)
• zmniejszenie średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm)
• zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR)
• zmniejszenie średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm)

u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku ²¹.

Wydolność wysiłkowa w PAH/SSD

Po 12 tygodniach stosowania stwierdzono statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p<0,001) mierzonej w teście marszu 6-minutowego u pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym w porównaniu do pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Różnica wynosiła: mediana 63,5 vs. -36,0 metrów; średnia 42,9 vs. -40,7 metra <sup data-drug="Veletri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po upływie 12 tygodni stosowania statystycznie znamienną poprawę w stosunku do wartości początkowych wydolności wysiłkowej (p22.

U niektórych pacjentów poprawa była obserwowana już pod koniec pierwszego tygodnia leczenia. Zwiększeniu wydolności wysiłkowej towarzyszyło statystycznie istotne zmniejszenie nasilenia duszności, mierzonej za pomocą skali Borga (ang. Borg Dyspnea Index) ²³.

Klasa czynnościowa NYHA w PAH/SSD

W 12. tygodniu leczenia zaobserwowano poprawę w zakresie klasy czynnościowej według NYHA u 21 z 51 (41%) pacjentów otrzymujących epoprostenol, natomiast taka poprawa nie nastąpiła u żadnego z 48 pacjentów leczonych tylko konwencjonalnie. Jednakże u większości pacjentów w obu grupach (28/51 [55%] w grupie z epoprostenolem i 35/48 [73%] w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym) nie stwierdzono zmiany w zakresie klasy czynnościowej. U 2/51 (4%) pacjentów w grupie otrzymującej epoprostenol i 13/48 (27%) pacjentów w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym nastąpiło pogorszenie stanu klinicznego ²⁴.

Przeżywalność w PAH/SSD

Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy w zakresie przeżycia po 12 tygodniach leczenia u pacjentów z PAH/SSD otrzymujących epoprostenol w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie leczenie konwencjonalne. Do końca okresu leczenia zmarło 4 z 56 (7%) pacjentów w grupie epoprostenolu oraz 5 z 55 (9%) pacjentów w grupie otrzymującej wyłącznie leczenie konwencjonalne ²⁵.

Skuteczność w hemodializie

Przeprowadzono sześć badań kontrolowanych heparyną oraz pięć badań w stanach nagłych oceniających przydatność epoprostenolu podczas prowadzenia hemodializy z użyciem różnych technik. Główne kryteria oceny skuteczności obejmowały:

• usuwanie azotu mocznikowego i kreatyniny podczas hemodializy
• usuwanie płynu podczas hemodializy (ultrafiltracja)
• krzepnięcie krwi w krążeniu pozaustrojowym

²⁶

Krzepnięcie krwi podczas hemodializy

Istotne krzepnięcie krwi (wymagające przerwania hemodializy lub wymiany sztucznej nerki) wystąpiło w około 9% (N=56) wszystkich dializ z użyciem epoprostenolu i w <1% (N=1) dializ z użyciem heparyny, zarówno w dużych badaniach kontrolowanych, jak i w badaniach w stanach nagłych <sup data-drug="Veletri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Istotne krzepnięcie krwi (wymagające przerwania hemodializy lub wymiany sztucznej nerki) wystąpiło w około 9% (N=56) wszystkich dializ, w których stosowano epoprostenol i w 27.

Większość dializ z użyciem epoprostenolu (67%), które wymagały wymiany sztucznej nerki, została następnie zakończona z powodzeniem przy dalszym stosowaniu epoprostenolu, bez kolejnych epizodów krzepnięcia. Jednakże 9 z 27 dializ z epoprostenolem zakończyło się niepowodzeniem pomimo wielu prób ²⁸.

Niezależnie od sporadycznych trudności technicznych, istotne krzepnięcie krwi ograniczające możliwość przeprowadzenia dializy nie wystąpiło w 93% wszystkich dializ z użyciem epoprostenolu i 99% dializ z użyciem heparyny ²⁹.

Niewielkie krzepnięcie krwi (wymagające interwencji, ale niewymagające przerwania dializy ani wymiany sztucznej nerki) zgłaszano częściej podczas dializy z użyciem epoprostenolu (5%, N=32) niż podczas stosowania heparyny (0%). Widoczne krzepnięcie (niewymagające interwencji) odnotowano w 31% przypadków dializ z epoprostenolem i w 5% dializ z heparyną ³⁰.

Ryzyko krwawienia podczas hemodializy

Przeprowadzono dwa duże prospektywne badania z grupą kontrolną u pacjentów poddawanych hemodializie ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, aby porównać częstość występowania krwawień przy stosowaniu epoprostenolu i heparyny. Każdy pacjent otrzymał losowo przydzieloną sekwencję dializ: do 6 zabiegów z użyciem heparyny lub epoprostenolu w jednym badaniu i do 3 zabiegów w drugim ³¹.

Ryzyko krwawienia klasyfikowano następująco:

• Bardzo duże ryzyko – obecność czynnego krwawienia w momencie rozpoczęcia dializy
• Duże ryzyko – występowanie w ciągu 3 dni poprzedzających dializę czynnego krwawienia, które zakończyło się przed rozpoczęciem dializy; rany chirurgiczne lub pourazowe powstałe w ciągu 3 dni poprzedzających dializę

³²

W dużych badaniach kontrolowanych u 12 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem krwotoku przeprowadzono 35 zabiegów hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu, a u 11 takich pacjentów wykonano 28 zabiegów hemodializy z użyciem heparyny. W badaniach w stanach nagłych u 16 pacjentów przeprowadzono 24 zabiegi hemodializy z użyciem epoprostenolu ³³.

Porównanie częstości krwawienia

W dużych badaniach kontrolowanych, podsumowując wszystkie zabiegi hemodializy dla każdego leku, u pacjentów otrzymujących heparynę stwierdzono więcej krwawień niż u pacjentów otrzymujących epoprostenol:

• w dniu poprzedzającym dializę: 13/17 (heparyna) vs. 8/23 (epoprostenol)
• w dniu przeprowadzenia dializy: 25/28 (heparyna) vs. 16/35 (epoprostenol)
• w pierwszym dniu po przeprowadzeniu dializy: 16/24 (heparyna) vs. 5/24 (epoprostenol)

³⁴

Ocena ciężkości krwawienia

U pacjentów, u których trwało krwawienie, oceniano zmiany jego ciężkości. Ciężkość krwawienia poprawiała się częściej przy stosowaniu epoprostenolu niż heparyny:

• w dniu poprzedzającym dializę: 4/8 (epoprostenol) vs. 4/13 (heparyna)
• w dniu dializy: 6/16 (epoprostenol) vs. 4/25 (heparyna)

Odwrotny efekt obserwowano jednak w dniach po przeprowadzeniu dializy: 1/5 (epoprostenol) vs. 8/16 (heparyna) ³⁵.

Ciężkość krwawienia zwiększyła się tylko w jednym przypadku podczas dializy z epoprostenolem (1/16), podczas gdy przy stosowaniu heparyny zwiększyła się w 5 przypadkach w dniu dializy (5/25) i w 2 przypadkach w dniu poprzedzającym dializę (2/13) ³⁶.

Pacjenci z dużym ryzykiem krwotoku

W dużych badaniach kontrolowanych u pacjentów z dużym ryzykiem krwotoku (bez czynnego krwawienia na początku dializy, ale z krwawieniem w ciągu 3 poprzednich dni) przeprowadzono 51 zabiegów hemodializy z heparyną (19 pacjentów) i 44 zabiegi z epoprostenolem (19 pacjentów) ³⁷.

Po podsumowaniu danych dotyczących wszystkich zabiegów hemodializy stwierdzono, że u nieznacznie większej liczby pacjentów otrzymujących epoprostenol wystąpiło krwawienie, w porównaniu do pacjentów otrzymujących heparynę:

• w dniu poprzedzającym dializę: 12/25 (epoprostenol) vs. 8/32 (heparyna)
• w dniu przeprowadzenia dializy: 23/44 (epoprostenol) vs. 14/51 (heparyna)
• w pierwszym dniu po dializie: 8/34 (epoprostenol) vs. 5/44 (heparyna)

³⁸