Właściwości farmakokinetyczne
Varel 3 mg + 0,03 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Varel

Produkt leczniczy Varel zawiera dwie substancje czynne: drospirenon (3 mg) oraz etynyloestradiol (0,03 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Po podaniu doustnym, drospirenon ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy osiąga wartość około 38 ng/ml po 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną tej substancji.²

Dystrybucja drospirenonu

Po doustnym podaniu, stężenie drospirenonu w surowicy ulega stopniowemu zmniejszeniu, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. Drospirenon występuje głównie w postaci związanej z albuminami osocza, natomiast nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Tylko niewielka część substancji czynnej (3-5%) występuje w postaci niezwiązanego steroidu. Co istotne, zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon podlega szybkiemu metabolizmowi po podaniu doustnym. Główne metabolity występujące w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu

Oba te metabolity powstają bez udziału układu cytochromu P450. Jedynie w niewielkim stopniu drospirenon jest metabolizowany przez izoenzym cytochromu P450 3A4. Badania in vitro wykazały, że drospirenon może hamować aktywność następujących cytochromalnych układów enzymatycznych: P450 3A4, P450 1A1, P450 2C9 i P450 2C19.⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w proporcji około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów, zarówno z moczem jak i z kałem, wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny drospirenonu

Podczas cyklu stosowania produktu leczniczego, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3, co stanowi iloraz końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka drospirenonu w specjalnych grupach pacjentów

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

U kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr, wynoszący 50–80 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym było zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30–50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% większe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety zarówno z łagodnymi jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie drospirenonu nie wpływało na stężenie potasu w surowicy.⁷

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. To zmniejszenie klirensu drospirenonu nie powodowało jednak istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz jednoczesnego stosowania spironolaktonu (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej górnej granicy normy. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa i Pugha).⁸

Różnice etniczne

Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce drospirenonu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po przyjęciu doustnym. Po podaniu dawki 30 μg, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość około 100 pg/ml po 1-2 godzinach od zastosowania. Etynyloestradiol podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia, który wykazuje dużą zmienność osobniczą. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 45%.¹⁰

Dystrybucja etynyloestradiolu

Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg. Substancja ta wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza – w około 98%. Istotną właściwością etynyloestradiolu jest jego zdolność do pobudzania syntezy SHBG i CBG w wątrobie. Podczas stosowania dawki 30 μg etynyloestradiolu obserwuje się zwiększenie stężenia SHBG w osoczu z poziomu 70 do około 350 nmol/l. Etynyloestradiol w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego (0,02% dawki).¹¹

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega całkowitemu metabolizmowi. Jego metaboliczny klirens osoczowy wynosi 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej w znaczącym stopniu. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane w moczu i w żółci w proporcji 4:6, z okresem półtrwania wynoszącym około 1 doby. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 20 godzin.¹³

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu od 1,4 do 2,1.¹⁴

Porównanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych substancji czynnych