Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Varel

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania produktu Varel lekarz powinien przeprowadzić dokładny wywiad lekarski (uwzględniając wywiad rodzinny), wykluczyć ciążę, zmierzyć ciśnienie tętnicze oraz przeprowadzić badanie fizykalne, biorąc pod uwagę wszystkie przeciwwskazania i ostrzeżenia. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów lub czynników ryzyka.¹

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)

Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do sytuacji, gdy terapia nie jest stosowana. Produkty zawierające drospirenon, takie jak Varel, mogą być związane z dwukrotnie większym ryzykiem ŻChZZ niż preparaty zawierające lewonorgestrel, norgestimat lub noretysteron.²

Decyzja o zastosowaniu produktu spoza grupy najniższego ryzyka ŻChZZ powinna być podjęta wyłącznie po rozmowie z pacjentką, zapewniając, że rozumie ona ryzyko ŻChZZ związane z produktem Varel, jak również wpływ obecnych czynników ryzyka na to zagrożenie.³

Należy podkreślić, że ryzyko ŻChZZ jest największe w pierwszym roku stosowania, a także gdy złożone hormonalne środki antykoncepcyjne są przyjmowane ponownie po przerwie w stosowaniu wynoszącej 4 tygodnie lub więcej.⁴

Częstotliwość występowania ŻChZZ przy stosowaniu różnych środków antykoncepcyjnych

Szacowane dane epidemiologiczne wskazują, że:

• U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży, w okresie roku rozwinie się ŻChZZ.⁵
• U około 5-7 na 10 000 kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel w okresie roku rozwinie się ŻChZZ.⁶
• U około 9-12 na 10 000 kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające drospirenon (jak Varel) w okresie roku rozwinie się ŻChZZ.⁷

W każdym przypadku, liczba przypadków ŻChZZ przypadających na okres roku jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym.⁸

Należy zaznaczyć, że u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne niezwykle rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy w obrębie innych naczyń krwionośnych, np. żył i tętnic wątrobowych, krezkowych, nerkowych lub siatkówki.⁹

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie, jeśli występuje ich kilka jednocześnie.¹⁰

Stosowanie produktu Varel jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występuje jednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej.¹¹

Do głównych czynników ryzyka ŻChZZ należą:

• Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m²)¹²
• Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg neurochirurgiczny lub poważny uraz¹³
• Obciążony wywiad rodzinny (występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50 rokiem życia)¹⁴
• Inne schorzenia związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową¹⁵
• Wiek (szczególnie powyżej 35 lat)¹⁶

Należy również uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym.¹⁷

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Pacjentkę należy poinformować, że w razie wystąpienia następujących objawów, powinna natychmiast zgłosić się do lekarza i poinformować o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego:¹⁸

Objawy zakrzepicy żył głębokich (DVT) mogą obejmować:

• obrzęk kończyny dolnej i/lub stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w kończynie dolnej
• ból lub tkliwość w kończynie dolnej, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia
• zwiększona temperatura w zmienionej chorobowo kończynie dolnej
• czerwona lub przebarwiona skóra kończyny dolnej¹⁹

Objawy zatorowości płucnej (PE) mogą obejmować:

• nagły napad niewyjaśnionej duszności lub przyspieszenia oddechu
• nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem
• ostry ból w klatce piersiowej
• ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy
• przyspieszone lub nieregularne bicie serca²⁰

Niektóre z tych objawów (np. „duszność”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być błędnie zinterpretowane jako częściej występujące lub mniej poważne stany (np. zakażenia układu oddechowego).²¹

Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować:

• nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskie przebarwienie kończyn
• jeżeli zamknięcie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia, które mogą przekształcić się w utratę widzenia (w niektórych przypadkach niemal natychmiast)²²

Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawału mięśnia sercowego) lub zaburzeń krążenia mózgowego (np. przemijającego napadu niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być przyczyną zgonu.²³

Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub zaburzeń krążenia mózgowego u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększone u kobiet, u których występują czynniki ryzyka.²⁴

Stosowanie produktu Varel jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilka czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupie wysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej.²⁵

Do głównych czynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych należą:

• Wiek (szczególnie powyżej 35 lat)²⁶
• Palenie tytoniu – kobiety powinny być poinformowane, że nie powinny palić, jeśli zamierzają stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Kobietom powyżej 35 lat, które nadal palą, należy zdecydowanie zalecić stosowanie innej metody antykoncepcji.²⁷
• Nadciśnienie tętnicze²⁸
• Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m²) – ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI, co jest szczególnie ważne dla kobiet, u których występują również inne czynniki ryzyka²⁹
• Obciążony wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50 rokiem życia) – w przypadku podejrzenia predyspozycji genetycznej, przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację u specjalisty³⁰
• Migrena – zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać wystąpienie zaburzenia krążenia mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania³¹
• Inne schorzenia związane ze zdarzeniami niepożądanymi w obrębie naczyń, takie jak: cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty układowy³²

Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Pacjentkę należy poinformować, że w razie wystąpienia następujących objawów powinna natychmiast zgłosić się do lekarza i poinformować personel medyczny o stosowaniu złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego:³³

Objawy zaburzeń krążenia mózgowego mogą obejmować:

• nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, kończyn górnych lub dolnych, szczególnie po jednej stronie ciała
• nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji
• nagłe splątanie, trudności w mówieniu lub rozumieniu
• nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach
• nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez przyczyny
• utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek³⁴

Przejściowe objawy sugerują, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA).³⁵

Objawy zawału mięśnia sercowego (MI) mogą być następujące:

• ból, uczucie dyskomfortu, ucisku, ciężaru, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka
• uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka
• uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia
• pocenie się, mdłości, wymioty lub zawroty głowy
• skrajne osłabienie, niepokój lub duszność
• przyspieszona lub nieregularna akcja serca³⁶

Ze względu na działanie teratogenne leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny), w przypadku konieczności ich stosowania należy zastosować inne, skuteczne metody zapobiegania ciąży.³⁷

Nowotwory

Wyniki niektórych badań epidemiologicznych wskazują, że długotrwałe (>5 lat) stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może zwiększać ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. Jednakże trwają spory dotyczące znaczenia czynników dodatkowych, np. zachowań seksualnych oraz innych, w tym zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).³⁹ Badania te nie dostarczyły dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych a rakiem piersi.⁴⁰

U pacjentek stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne rzadko opisywano występowanie łagodnych nowotworów wątroby oraz – z jeszcze mniejszą częstością – złośliwych nowotworów wątroby. W pojedynczych przypadkach tego typu nowotwory prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwotoków do jamy brzusznej. Dlatego w rozpoznaniu różnicowym w razie wystąpienia ciężkiego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku do jamy brzusznej u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne należy uwzględniać nowotwory wątroby.⁴¹

Podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających większe dawki hormonów (50 µg etynyloestradiolu) zmniejsza się ryzyko wystąpienia raka endometrium oraz raka jajnika. Nie potwierdzono, czy dotyczy to również złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających mniejsze dawki hormonów.⁴²

Zwiększenie aktywności AlAT

Podczas badań klinicznych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) leczonych produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT w surowicy wyższe ponad pięciokrotnie niż górna granica normy. Takie zwiększenie aktywności AlAT występowało istotnie częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto zwiększenie aktywności AlAT w surowicy obserwowano u pacjentek stosujących złożoną terapię hormonalną zawierającą etynyloestradiol oraz stosujących glekaprewir/pibrentaswir.⁴³

Inne zaburzenia

Progestagenowy składnik produktu Varel – drospirenon – jest substancją o działaniu antagonistycznym wobec aldosteronu, o właściwościach oszczędzających potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu. Jednakże w jednym badaniu klinicznym dotyczącym pacjentek z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, stosujących produkty lecznicze oszczędzające potas w terapii skojarzonej, stwierdzono niewielkie, nieznamienne zwiększenie stężenia potasu w surowicy w trakcie przyjmowania drospirenonu.⁴⁴ Z tego względu zaleca się sprawdzić stężenie potasu w surowicy krwi podczas pierwszego cyklu przyjmowania u pacjentek z niewydolnością nerek oraz stężeniem potasu w surowicy krwi przed rozpoczęciem stosowania w górnej części zakresu wartości referencyjnych, szczególnie u osób przyjmujących równocześnie produkty lecznicze oszczędzające potas.⁴⁵

U kobiet z hipertrójglicerydemią lub obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku hipertrójglicerydemii może występować zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁶

Wprawdzie u wielu kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne opisywano niewielkie zwyżki ciśnienia tętniczego krwi, jednak rzadko rozpoznawano istotny klinicznie wzrost ciśnienia tętniczego. Jedynie w takich przypadkach uzasadnione jest natychmiastowe zaprzestanie stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁷ Jeżeli podczas stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego u kobiety z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym stwierdza się stale zwiększone ciśnienie tętnicze lub znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego niereagujące na leczenie przeciwnadciśnieniowe, konieczne jest zaprzestanie stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.⁴⁸ W uzasadnionych przypadkach można ponownie rozpocząć stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek, u których pod wpływem leczenia przeciwnadciśnieniowego uzyskano normalizację wartości ciśnienia tętniczego krwi.⁴⁹

Opisywano występowanie następujących stanów lub pogorszenie ich przebiegu zarówno w okresie ciąży, jak i podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, jednak nie potwierdzono istnienia związku ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych:

• żółtaczka i/lub świąd związane z zastojem żółci
• kamica żółciowa
• porfiria
• toczeń rumieniowaty układowy
• zespół hemolityczno-mocznicowy
• pląsawica Sydenhama
• opryszczka ciężarnych
• utrata słuchu związana z otosklerozą⁵⁰

U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywołać lub nasilić objawy obrzęku naczynioruchowego.⁵¹

Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby niekiedy wymagają przerwania stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych.⁵² Nawrót żółtaczki cholestatycznej i/lub świądu związanego z zastojem żółci, które występowały w czasie ciąży bądź podczas przyjmowania hormonów płciowych wymaga zaprzestania stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.⁵³

U kobiet z cukrzycą należy zachować ostrożność, zwłaszcza w początkowym okresie stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Wprawdzie złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na oporność tkanek obwodowych na insulinę oraz na tolerancję glukozy, jednak nie dowiedziono konieczności zmiany schematu terapii cukrzycy u osób otrzymujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające małą dawkę estrogenów (<0,05 mg etynyloestradiolu).⁵⁴

Opisywano przypadki nasilenia depresji endogennej, padaczki, choroby Leśniowskiego i Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne.⁵⁵

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem.⁵⁶

Niekiedy może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda ciążowa. Kobiety predysponowane do występowania ostudy powinny unikać ekspozycji na promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe w okresie stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁵⁷

Zawartość laktozy w produkcie

Każda żółta tabletka tego produktu zawiera 62 mg laktozy, a każda biała tabletka zawiera 89,5 mg laktozy. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, stosujące dietę bezlaktozową powinny uwzględnić zawartość laktozy w produkcie.⁵⁸

Zmniejszenie skuteczności

Skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu w przypadku:

• pominięcia tabletki zawierającej substancje czynne
• zaburzeń żołądkowo-jelitowych
• jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych⁵⁹

Zaburzenia cyklu miesiączkowego

Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych mogą wystąpić nieregularne krwawienia (plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowe), zwłaszcza w pierwszych miesiącach stosowania tabletek. Dlatego ocena nieregularnych krwawień może być miarodajna dopiero po upływie okresu adaptacyjnego odpowiadającego około 3 cyklom.⁶⁰

Jeżeli krwawienia międzymiesiączkowe utrzymują się lub występują u kobiety, u której uprzednio występowały regularne cykle miesiączkowe, należy rozważyć etiologię niehormonalną i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży. Diagnostyka ta może obejmować wyłyżeczkowanie jamy macicy.⁶¹

U niektórych kobiet w okresie bez przyjmowania hormonów nie występują krwawienia z odstawienia. Jeżeli złożony doustny środek antykoncepcyjny przyjmowano zgodnie z zaleceniami, prawdopodobieństwo ciąży jest niewielkie. Jednakże, jeżeli kobieta nie stosowała złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zgodnie z zaleceniami, a w okresie pierwszego przyjmowania tabletek placebo nie wystąpiło krwawienie z odstawienia lub jeżeli nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia z odstawienia, przed kontynuacją stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę.⁶²

Dodatkowe informacje

Należy wyjaśnić pacjentce, że złożone doustne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) ani innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.⁶³