Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tritace 5 comb

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tritace 5 comb (ramipryl + hydrochlorotiazyd) obejmują szereg badań toksykologicznych oraz ocenę potencjału mutagennego i kancerogennego poszczególnych składników, jak również ich połączenia.¹

Badania toksykologiczne skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu

W badaniach ostrej toksyczności przeprowadzonych na gryzoniach (szczury i myszy) wykazano brak toksyczności skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu przy dawkach sięgających 10 000 mg/kg masy ciała, co wskazuje na bardzo szeroki margines bezpieczeństwa.²

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały przede wszystkim zaburzenia równowagi elektrolitowej, co jest zgodne z mechanizmem działania hydrochlorotiazydu jako diuretyku tiazydowego.³

Badania toksyczności reprodukcyjnej

W badaniach nad reprodukcją przeprowadzonych na szczurach i królikach stwierdzono, że skojarzenie ramiprylu i hydrochlorotiazydu charakteryzuje się nieco większą toksycznością niż każdy ze składników stosowany oddzielnie. Jednakże w żadnym z tych badań nie zaobserwowano działania teratogennego produktu złożonego.⁴

Należy zaznaczyć, że dla samego skojarzenia leków nie przeprowadzono badań dotyczących potencjału mutagennego i rakotwórczego.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnorodnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.⁶

W długoterminowych badaniach przeprowadzonych na gryzoniach (szczury i myszy) nie stwierdzono żadnego działania pronowotworowego ramiprylu.⁷

Zaobserwowane w badaniach na szczurach kanaliki nerkowe z komórkami oksyfilnymi oraz kanaliki z hiperplazją komórek oksyfilnych są interpretowane jako reakcja na zmiany funkcjonalne i morfologiczne, a nie jako zmiany nowotworowe lub przednowotworowe.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące hydrochlorotiazydu

Ocena potencjału genotoksycznego hydrochlorotiazydu

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny hydrochlorotiazydu, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:⁹

Badania in vitro z wynikiem negatywnym:

• Test Amesa (mutagenność) przeprowadzony na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538¹⁰
• Test na obecność aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)¹¹

Badania in vivo z wynikiem negatywnym:

• Test oceniający chromosomy mysich komórek rozrodczych¹²
• Test oceniający chromosomy szpiku kostnego chomika chińskiego¹³
• Test recesywnej letalnej cechy sprzężonej z płcią u Drosophila¹⁴

Badania z wynikiem pozytywnym:

• Test wymiany chromatyd siostrzanych (klastogenność) in vitro na komórkach CHO przy stężeniach hydrochlorotiazydu od 43 do 1300 µg/ml¹⁵
• Test na mysich komórkach chłoniaka (mutagenność) przy stężeniach hydrochlorotiazydu od 43 do 1300 µg/ml¹⁶
• Test nondysjunkcji Aspergillus nidulans przy nieokreślonym stężeniu¹⁷

Ocena potencjału rakotwórczego hydrochlorotiazydu

Dwuletnie badania dotyczące kancerogenności przeprowadzone na myszach i szczurach pod nadzorem amerykańskiego Narodowego Programu Toksykologicznego (National Toxicology Program, NTP) wykazały:¹⁸

• Brak dowodów na potencjał rakotwórczy hydrochlorotiazydu u samic myszy przy dawkach do około 600 mg/kg/dobę¹⁹
• Brak dowodów na potencjał rakotwórczy hydrochlorotiazydu u samców i samic szczurów przy dawkach do około 100 mg/kg/dobę²⁰
• Niejednoznaczne dowody na działanie rakotwórcze na komórki wątroby u samców myszy²¹

Powyższe dane sugerują, że w świetle dostępnych badań przedklinicznych hydrochlorotiazyd wykazuje ograniczony potencjał genotoksyczny, głównie w testach in vitro przy wysokich stężeniach, natomiast potencjał rakotwórczy obserwowano jedynie w niejednoznacznych przypadkach u samców myszy w odniesieniu do komórek wątroby.