Właściwości farmakodynamiczne preparatu Tritace 5 comb

Tritace 5 comb to produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z lekami moczopędnymi”, zawierający 5 mg ramiprylu w skojarzeniu z 25 mg hydrochlorotiazydu (kod ATC C09BA05). Preparat łączy działanie dwóch substancji aktywnych o komplementarnych mechanizmach działania na układ sercowo-naczyniowy.¹

Mechanizmy działania substancji aktywnych

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który w organizmie ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową funkcję w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwa istotne procesy:

• przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym (zwężającym naczynia krwionośne)
• rozpad bradykininy – substancji o właściwościach wazodilatacyjnych (rozszerzających naczynia)

Zahamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszonego powstawania angiotensyny II oraz zahamowania degradacji bradykininy, co w konsekwencji wywołuje efekt rozkurczowy na naczynia krwionośne i obniżenie ciśnienia tętniczego.²

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został w pełni wyjaśniony, wiadomo, że ich podstawowym działaniem jest hamowanie wchłaniania zwrotnego jonów sodu i chlorków w kanaliku dystalnym nefronu. Zwiększone wydalanie nerkowe tych elektrolitów powoduje osmotyczne wiązanie wody, co skutkuje zwiększoną diurezą. Dodatkowo hydrochlorotiazyd wpływa na gospodarkę innych elektrolitów, zwiększając wydalanie potasu i magnezu, jednocześnie zmniejszając wydalanie kwasu moczowego.

Potencjalne mechanizmy odpowiedzialne za działanie hipotensyjne tiazydów obejmują:

• modyfikację gospodarki jonami sodu
• zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego i objętości osocza
• zmiany w oporze naczyń nerkowych
• osłabioną odpowiedź na noradrenalinę i angiotensynę II

³

Efekty farmakodynamiczne

Ramipryl – efekty farmakodynamiczne

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu obwodowych naczyń tętniczych bez kompensacyjnego przyspieszenia akcji serca, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, terapia ramiprylem nie wywołuje istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR).⁴

Profil działania ramiprylu charakteryzuje się następującą kinetyką efektu hipotensyjnego:

• Początek działania: 1-2 godziny po doustnym podaniu
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki: 3-6 godzin po przyjęciu
• Czas utrzymywania się efektu po pojedynczej dawce: ok. 24 godziny

Przy terapii długotrwałej ramiprylem, maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy jest osiągany zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia. Badania kliniczne potwierdzają, że efekt hipotensyjny utrzymuje się w terapii długoterminowej, nawet przy stosowaniu leku przez okres 2 lat. Ważną cechą ramiprylu jest brak efektu odbicia po nagłym odstawieniu leku – nie obserwuje się gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego po przerwaniu leczenia.⁵

Hydrochlorotiazyd – efekty farmakodynamiczne

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazydu obserwuje się następujący profil działania:

• Początek działania moczopędnego: w ciągu 2 godzin
• Maksymalny efekt diuretyczny: około 4 godzin po podaniu
• Czas utrzymywania się diurezy: 6-12 godzin

Efekt hipotensyjny hydrochlorotiazydu rozwija się wolniej niż działanie diuretyczne – początek obniżenia ciśnienia tętniczego występuje po 3-4 dniach stosowania i może utrzymywać się nawet do 7 dni po zakończeniu leczenia. Terapii hydrochlorotiazydem towarzyszy niewielkie zwiększenie ilości przesączu kłębuszkowego, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reninowej osocza.⁶

Efekty skojarzonego stosowania ramiprylu i hydrochlorotiazydu

Badania kliniczne potwierdziły, że skojarzenie ramiprylu i hydrochlorotiazydu wykazuje większą skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż monoterapia każdym z tych leków. Synergistyczny mechanizm działania tej kombinacji opiera się na komplementarnych efektach farmakodynamicznych obu substancji.

Szczególnie korzystnym aspektem tego skojarzenia jest zdolność do przeciwdziałania niekorzystnym efektom metabolicznym. Dzięki blokadzie układu renina-angiotensyna-aldosteron przez ramipryl, dochodzi do odwrócenia efektu utraty potasu wywoływanego przez tiazydowe leki moczopędne, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii – jednego z głównych działań niepożądanych związanych z terapią tiazydami.⁷

Badania kliniczne i bezpieczeństwo stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) lub z aliskirenem pochodzą z kilku dużych, randomizowanych badań klinicznych:

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono w populacji pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi powikłaniami narządowymi.⁸

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych, śmiertelności sercowo-naczyniowej ani ogólnej chorobowości przy stosowaniu podwójnej blokady RAAS. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:

• hiperkaliemia (podwyższone stężenie potasu we krwi)
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie tętnicze

w porównaniu z monoterapią.¹⁰

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne między inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym:

• zwiększona częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• hiperkaliemia
• niedociśnienie
• niewydolność nerek

¹²

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Badania epidemiologiczne wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a zwiększonym ryzykiem wystąpienia nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC).¹³

W analizie obejmującej 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), porównywanych z odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osobami z grup kontrolnych, wykazano wyraźną zależność między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem wystąpienia nowotworów skóry:

• Dla dużego stopnia narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg):
  • Skorygowany iloraz szans (OR) dla BCC: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
  • Skorygowany iloraz szans (OR) dla SCC: 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

¹⁴

Inne badanie wykazało możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych wargi (typu SCC). W analizie tej porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych wargi z 63 067 osobami z grupy kontrolnej. Wykazano zależność dawka-odpowiedź ze skorygowanym ilorazem szans (OR):

• OR: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) – ogólny
• OR: 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) – dla dużego stopnia narażenia (~25 000 mg)
• OR: 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) – dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)

¹⁵