Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Tritace 5 comb

Produkt leczniczy Tritace 5 comb, zawierający ramipryl (5 mg) i hydrochlorotiazyd (25 mg), wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności w trakcie stosowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku, które powinny być uwzględnione przez personel medyczny podczas kwalifikacji pacjenta do leczenia oraz w trakcie monitorowania terapii.¹

Stosowanie u szczególnych grup pacjentów

Ciąża

W okresie ciąży nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, ani antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA). U pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie ciąży, chyba że kontynuacja terapii inhibitorem ACE/AIIRA jest bezwzględnie konieczna. W przypadku potwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE/AIIRA należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywną terapię.²

Pacjenci narażeni na niedociśnienie tętnicze

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek wskutek zahamowania ACE. Dotyczy to zwłaszcza początku terapii lub pierwszego zwiększenia dawki.³

Wskazany jest ścisły nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• Pacjenci z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej)
• Pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką
• Pacjenci, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub hiponatremia (w tym pacjenci leczeni diuretykami)
• Pacjenci z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
• Pacjenci poddawani rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczulani środkami mogącymi wywoływać niedociśnienie tętnicze⁴

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie zaburzeń takich jak odwodnienie, hipowolemia lub niedobór soli. U pacjentów z niewydolnością serca decyzja o takim postępowaniu powinna być podejmowana po starannym rozważeniu ryzyka przeciążenia objętościowego.⁵

Szczególne grupy ryzyka

Szczególnej obserwacji wymagają również:⁶

• Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego – początkowa faza leczenia wymaga ścisłego nadzoru
• Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym – skojarzenie ramipryl + hydrochlorotiazyd nie jest leczeniem z wyboru w tym przypadku. Jeśli jednak lek jest stosowany, konieczne jest dokładne kontrolowanie stężenia potasu w osoczu⁷
• Pacjenci w podeszłym wieku – wymagają dostosowania dawki i regularnego monitorowania⁸
• Pacjenci z chorobą wątroby – zaburzenia elektrolitowe wywołane przez hydrochlorotiazyd mogą spowodować encefalopatię wątrobową⁹

Zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości zaleca się odstawienie inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, na dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.¹⁰

Monitorowanie czynności nerek

Konieczna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem początkowej fazy terapii. Dawkowanie należy dostosowywać indywidualnie, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładnej kontroli wymagają:¹¹

• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca
• Pacjenci po przeszczepie nerki
• Pacjenci z chorobą naczyniowo-nerkową, w tym z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej¹²

U pacjentów z chorobą nerek tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać mocznicę. U osób z zaburzeniami czynności nerek może dojść do kumulacji substancji czynnej. Jeżeli zaburzenia czynności nerek narastają, co potwierdza zwiększone stężenie azotu pozabiałkowego, konieczna jest dokładna ponowna ocena leczenia, włącznie z rozważeniem odstawienia leków moczopędnych.¹³

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U każdego pacjenta otrzymującego leki moczopędne, w tym Tritace 5 comb, należy okresowo wykonywać badania stężenia elektrolitów w surowicy. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować:¹⁴

• Hipokaliemię
• Hiponatremię
• Zasadowicę hipochloremiczną

Ramipryl zawarty w produkcie może zmniejszać ryzyko hipokaliemii wywołanej przez diuretyk tiazydowy. Ryzyko hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z:¹⁵

• Marskością wątroby
• Szybko wywołaną diurezą
• Niedostateczną podażą elektrolitów
• Równocześnie prowadzoną kortykosteroidoterapią lub otrzymujących ACTH

Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. W przypadku stwierdzenia hipokaliemii konieczne jest jej skorygowanie.¹⁶

Może występować hiponatremia z rozcieńczenia. Zmniejszenie stężenia sodu początkowo może być bezobjawowe, dlatego niezbędne jest regularne wykonywanie badań laboratoryjnych. U osób w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby badania należy wykonywać częściej. Tiazydy mogą zwiększać wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.¹⁷

Monitorowanie stężenia elektrolitów

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Tritace 5 comb, może wystąpić hiperkaliemia. Zwiększone ryzyko dotyczy:¹⁹

Hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) z następczą hiponatremią. Regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy zaleca się szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz osób z grupy ryzyka hiponatremii.²⁰

Encefalopatia wątrobowa

Zaburzenia elektrolitowe spowodowane stosowaniem leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą wywołać encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej należy natychmiast przerwać stosowanie leków moczopędnych.²¹

Hiperkalcemia

Hydrochlorotiazyd zwiększa nerkowe wchłanianie zwrotne wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii. Może także zaburzać wyniki testów czynności przytarczyc.²²

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko może być zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne leki mogące powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jak:²³

• Inhibitory kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus)
• Wildagliptyna
• Inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadotryl)

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.²⁴

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy przerwać stosowanie produktu Tritace 5 comb i podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12-24 godziny i może być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.²⁵

Odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Tritace 5 comb. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez). Objawy obrzęku naczynioruchowego jelit ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE.²⁶

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Inhibitory ACE zwiększają prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed rozpoczęciem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie produktu Tritace 5 comb.²⁷

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu bardzo rzadko zgłaszano poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Objawy początkowo obejmują:²⁸

• Duszność
• Gorączkę
• Osłabioną czynność płuc
• Niedociśnienie tętnicze

Jeśli podejrzewa się ARDS, należy odstawić Tritace 5 comb i wdrożyć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po jego przyjęciu wystąpił ARDS.²⁹

Neutropenia i agranulocytoza

Do rzadko obserwowanych działań niepożądanych należą neutropenia, agranulocytoza, małopłytkowość i niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie zahamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby białych krwinek w celu wykrycia potencjalnej leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych wskazane jest:³⁰

• W początkowej fazie leczenia
• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• U pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczeń rumieniowaty lub twardzina)
• U pacjentów leczonych innymi lekami mogącymi powodować zmiany w morfologii krwi

Powikłania oczne związane z hydrochlorotiazydem

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować idiosynkratyczną reakcję prowadzącą do:³¹

• Nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia
• Ostrej przemijającej krótkowzroczności
• Ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania

Objawy tych zaburzeń obejmują nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka, występujące zazwyczaj w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia terapii. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku.³²

W przypadku wystąpienia tych objawów należy jak najszybciej odstawić hydrochlorotiazyd. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, mogą być konieczne natychmiastowe zabiegi medyczne lub chirurgiczne. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.³³

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej u pacjentów rasy czarnej. Ramipryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w innych grupach etnicznych, co prawdopodobnie wynika z większej częstości występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza w tej populacji.³⁴

Sportowcy

Hydrochlorotiazyd może powodować dodatni wynik testu antydopingowego, co jest istotną informacją dla sportowców.³⁵

Wpływ na metabolizm i układ endokrynny

Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zaburzać tolerancję glukozy. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać dostosowania dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. W trakcie terapii tiazydami może ujawnić się utajona cukrzyca.³⁶

Terapia tiazydowymi lekami moczopędnymi wiąże się również ze:³⁷

• Zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów
• Ryzykiem wystąpienia hiperurykemii lub objawów dny moczanowej u niektórych pacjentów

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE może wystąpić kaszel. Charakterystycznie jest to kaszel nieproduktywny, uporczywy, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu.³⁸

Reakcje uczuleniowe

Reakcje uczuleniowe mogą wystąpić zarówno u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie, jak i u osób bez takiego wywiadu. Odnotowano możliwość zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego.³⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko:⁴⁰

• Niedociśnienia tętniczego
• Hiperkaliemii
• Zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek)

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli jest to absolutnie konieczne, terapia powinna odbywać się pod nadzorem specjalisty, z częstą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia tętniczego.⁴¹

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴²

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych wykorzystujących dane z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) – raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC) – związane ze zwiększonym łącznym narażeniem na hydrochlorotiazyd. Właściwości fotouczulające hydrochlorotiazydu mogą odgrywać rolę w mechanizmie rozwoju NMSC.⁴³

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić:⁴⁴

• Regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany
• Szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych
• Ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV
• Stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli unikanie ekspozycji nie jest możliwe

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać, z możliwością wykonania biopsji i oceny histologicznej. U osób, u których w przeszłości występowały nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu.⁴⁵