Właściwości farmakodynamiczne
Tritace 5 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Tritace

Ramipryl, substancja czynna produktu leczniczego Tritace, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), określanych jako inhibitory ACE zwykłe, kod ATC: C09AA05. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz efektów klinicznych w różnych wskazaniach.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, który jest aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wywiera swoje działanie poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje:

• Przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym)
• Degradację bradykininy (substancji o działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne)

W wyniku działania ramiprylatu dochodzi do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu. Warto zaznaczyć, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja często charakteryzująca się nadciśnieniem z małą aktywnością reninową osocza) w porównaniu do pacjentów innych ras.²

Działanie hipotensyjne

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, efekt ten nie wywołuje wyrównawczego zwiększenia częstości pracy serca. Jednocześnie nie obserwuje się znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR).³

Chronologia działania hipotensyjnego po doustnym podaniu ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania po podaniu pojedynczej dawki: 1-2 godziny
• Maksymalny efekt po podaniu pojedynczej dawki: 3-6 godzin
• Czas utrzymywania się działania pojedynczej dawki: zwykle 24 godziny
• Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy przy terapii ciągłej: 3-4 tygodnie

Badania kliniczne potwierdziły, że działanie hipotensyjne ramiprylu utrzymuje się w terapii długotrwałej, nawet po dwóch latach leczenia. Co szczególnie ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia.⁴

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), którzy są leczeni diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Badania kliniczne potwierdziły korzystny wpływ ramiprylu na parametry hemodynamiczne serca, w tym:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co stanowi istotny mechanizm w patofizjologii niewydolności serca.⁵

Efekty kliniczne i główne badania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie nefroprotekcyjne

Kluczowym badaniem dokumentującym skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej jest badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych. Do badania kwalifikowano osoby z:

• Chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), lub
• Cukrzycą z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, niskie stężenie HDL, palenie tytoniu)

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych:⁶

W ramach badania HOPE przeprowadzono analizę MICRO-HOPE, która koncentrowała się na ocenie wpływu ramiprylu u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% uczestników przyjmujących ramipryl w porównaniu do 8,4% w grupie placebo, co oznacza względną redukcję ryzyka (RRR) o 24% (95% CI: 3-40%, p=0,027).⁷

Działanie nefroprotekcyjne – badanie REIN

Badanie REIN (wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą) przeprowadzono w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym w wieku 18-70 lat, z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, objawiającą się białkomoczem. Pacjentów podzielono na dwie podgrupy:

• Z łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• Z ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

Analiza podstawowa w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że:

• Średnia wartość zmniejszenia GFR na miesiąc była mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo: -0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co odpowiada około 4 ml/min/rok
• Punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki) osiągnęło 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem wobec 45,5% w grupie placebo (p=0,02)

Wyniki te jednoznacznie wskazują na istotne działanie nefroprotekcyjne ramiprylu, niezależne od jego działania hipotensyjnego.^{1 i 8}

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE, w tym ramiprylu, są wnioski płynące z badań dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron. Wyniki dużych randomizowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniających jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia

Podobne wnioski płyną z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren.⁹

Na podstawie tych wyników, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Efektywność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego potwierdzono w badaniu AIRE, do którego włączono ponad 2000 pacjentów z przemijającymi i/lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Terapia ramiprylem była wprowadzana w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Wyniki po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy wykazały:

• Umieralność w grupie leczonej ramiprylem: 16,9%
• Umieralność w grupie otrzymującej placebo: 22,6%

Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: 11-40%).¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu były również badane w populacji pediatrycznej. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym uczestniczyło 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali różne dawki ramiprylu (małą, średnią lub dużą), dostosowane do masy ciała, aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające zakresowi dawek stosowanych u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg).¹²

Wyniki badania wykazały, że:

• Po 4 tygodniach ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego, jednak obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze w grupie otrzymującej największą dawkę
• Średnia i duża dawka ramiprylu powodowały istotne zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z udokumentowanym nadciśnieniem tętniczym

W kolejnym 4-tygodniowym badaniu ze zwiększaniem dawki, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z odstawieniem leku, uczestniczyło 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym zaobserwowano umiarkowany efekt „z odbicia” wartości ciśnienia tętniczego, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, niezależnie od badanego poziomu dawkowania (0,625-2,5 mg, 2,5-10 mg lub 5-20 mg ramiprylu w przeliczeniu na masę ciała). Warto podkreślić, że ramipryl nie wykazywał liniowej zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji pediatrycznej.¹³