Właściwości farmakodynamiczne

Tritace 2,5 comb, zawierający ramipryl (2,5 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej: połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z lekami moczopędnymi (kod ATC C09BA05). Preparat ten łączy dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania, co prowadzi do ich synergistycznego efektu przeciwnadciśnieniowego.¹

Mechanizm działania składników preparatu

Ramipryl – mechanizm działania

Ramipryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat wykazuje działanie hamujące wobec enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując dwie istotne reakcje w organizmie:²

• Przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym (zwężającym naczynia krwionośne)
• Rozpad bradykininy – substancji o działaniu wazodilatacyjnym (rozszerzającym naczynia)

Zahamowanie działania konwertazy angiotensyny przez ramiprylat prowadzi do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w efekcie wywołuje rozkurcz naczyń krwionośnych.³

Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu. Efektywność monoterapii inhibitorami ACE jest zróżnicowana etnicznie – osoby rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zwykle niską aktywnością reninową osocza) wykazują mniejszą odpowiedź na leczenie w porównaniu do pacjentów innych ras.⁴

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd (HCTZ) należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tej grupy leków nie jest w pełni poznany, jednak wiadomo, że działają one poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego jonów sodu i chlorków w kanaliku dystalnym nefronu.⁵

Zwiększone wydalanie tych jonów powoduje zwiększoną diurezę na skutek osmotycznego wiązania wody. Równocześnie zwiększa się wydalanie potasu i magnezu, a zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego. Do potencjalnych mechanizmów działania obniżającego ciśnienie krwi należą:⁶

• Modyfikacja gospodarki jonami sodu
• Zmniejszenie ilości wody pozakomórkowej i objętości osocza
• Zmiana oporu naczyń nerkowych
• Osłabiona odpowiedź na noradrenalinę i angiotensynę II

Działanie farmakodynamiczne składników

Ramipryl – działanie farmakodynamiczne

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, a jednocześnie nie wywołuje istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego zwiększenia częstości pracy serca.⁷

Charakterystyka działania hipotensyjnego ramiprylu przedstawia się następująco:⁸

• Początek działania: 1-2 godziny od doustnego przyjęcia pojedynczej dawki
• Maksymalny efekt: 3-6 godzin od doustnego przyjęcia pojedynczej dawki
• Czas działania: utrzymuje się zwykle przez 24 godziny po pojedynczej dawce

W przypadku terapii ciągłej ramiprylem maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się w ciągu 3-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia, co potwierdzono w badaniach trwających 2 lata. Istotną cechą ramiprylu jest fakt, że nagłe zaprzestanie jego stosowania nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia).⁹

Hydrochlorotiazyd – działanie farmakodynamiczne

Profil działania farmakodynamicznego hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującymi parametrami:¹⁰

• Początek diurezy: w ciągu 2 godzin od podania
• Maksymalny efekt diuretyczny: około 4 godziny po podaniu
• Czas działania diuretycznego: 6-12 godzin
• Początek działania hipotensyjnego: po 3-4 dniach stosowania
• Utrzymywanie się efektu hipotensyjnego: do 7 dni po odstawieniu leku

Obniżeniu ciśnienia tętniczego pod wpływem hydrochlorotiazydu towarzyszy nieznaczne zwiększenie ilości przesączu kłębuszkowego, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reninowej osocza.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia ramipryl-hydrochlorotiazyd

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu prowadzi do bardziej efektywnego obniżenia ciśnienia tętniczego niż monoterapia każdym z tych leków. Działanie synergistyczne wynika z komplementarnych mechanizmów działania obu substancji aktywnych.¹²

Dzięki blokadzie układu renina-angiotensyna-aldosteron przez ramipryl, skojarzenie z hydrochlorotiazydem neutralizuje utratę potasu związaną ze stosowaniem leków moczopędnych. To korzystne połączenie zmniejsza ryzyko hipokaliemii, która mogłaby wystąpić przy monoterapii hydrochlorotiazydem.¹³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Ważne dane dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron pochodzą z dwóch dużych badań klinicznych: ONTARGET i VA NEPHRON-D.¹⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:¹⁶

• Hiperkaliemia
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, powyższe wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE zaprojektowano w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Zostało ono przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, takich jak:¹⁸

• Zgony sercowo-naczyniowe
• Udary mózgu
• Hiperkaliemia
• Niedociśnienie
• Niewydolność nerek

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC)

Badania epidemiologiczne wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z tych badań analizowano:¹⁹

• 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC)
• 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC)

Grupy te porównywano z odpowiednimi grupami kontrolnymi obejmującymi 1 430 833 i 172 462 osoby z tej samej populacji.

Stwierdzono wyraźną zależność pomiędzy łączną dawką HCTZ a odpowiedzią w przypadku obu typów nowotworów (BCC i SCC).²⁰

W innym badaniu analizowano związek między narażeniem na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC warg). W badaniu tym porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną obejmującą 63 067 osób z tej samej populacji.²¹

Wykazano zależność między łączną dawką HCTZ a ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych warg, co przedstawiono w poniższej tabeli:²²