Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania połączenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu, a także osobno dla każdej substancji czynnej wchodzącej w skład produktu leczniczego Tritace comb, na podstawie badań toksyczności ostrej i przewlekłej, mutagenności, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła skojarzenia substancji czynnych

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że skojarzenie ramiprylu i hydrochlorotiazydu charakteryzuje się niską toksycznością ostrą, nie powodując efektów toksycznych nawet przy bardzo wysokich dawkach do 10 000 mg/kg masy ciała u szczurów i myszy.²

W badaniach toksyczności przewlekłej, po podaniu wielokrotnych dawek skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu szczurom i małpom, główne zaobserwowane efekty dotyczyły zaburzeń równowagi elektrolitowej, co jest zgodne ze znanym profilem farmakodynamicznym tych substancji.³

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że skojarzenie ramiprylu i hydrochlorotiazydu charakteryzuje się nieznacznie większą toksycznością niż każdy składnik stosowany osobno. Jednakże w żadnym z przeprowadzonych badań nie zaobserwowano działania teratogennego produktu złożonego.⁴

Mutagenność i rakotwórczość skojarzenia

Dla skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie przeprowadzono badań potencjału mutagennego oraz rakotwórczego.⁵

Przedkliniczne dane dotyczące ramiprylu

Mutagenność i genotoksyczność ramiprylu

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu, co potwierdza bezpieczeństwo tej substancji w kontekście potencjalnych uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

Rakotwórczość ramiprylu

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały żadnego działania pronowotworowego ramiprylu. Powyższe dane wskazują na brak potencjału rakotwórczego tej substancji czynnej.⁷

W badaniach na szczurach zaobserwowano zmiany w kanalikach nerkowych w postaci komórek oksyfilnych i hiperplazji komórek oksyfilnych. Zjawiska te są interpretowane jako reakcja adaptacyjna na zmiany funkcjonalne i morfologiczne, a nie jako zmiany nowotworowe czy przednowotworowe.⁸

Przedkliniczne dane dotyczące hydrochlorotiazydu

Genotoksyczność hydrochlorotiazydu

Badania genotoksyczności hydrochlorotiazydu wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego systemu testowego:⁹

• Wyniki negatywne (brak genotoksyczności) uzyskano w następujących testach:
  • In vitro: test Amesa na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538
  • In vitro: test aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)
  • In vivo: testy z użyciem chromosomów mysich komórek rozrodczych
  • In vivo: testy na chromosomach szpiku kostnego chomika chińskiego
  • In vivo: test genu recesywnej letalnej cechy sprzężonej z płcią u Drosophila
• Wyniki pozytywne (wskazujące na genotoksyczność) uzyskano w następujących testach:
  • In vitro: test wymiany chromatyd siostrzanych (klastogenność) w komórkach CHO, przy stężeniach hydrochlorotiazydu od 43 do 1300 µg/ml
  • In vitro: test na mysich komórkach chłoniaka (mutagenność), przy stężeniach hydrochlorotiazydu od 43 do 1300 µg/ml
  • In vitro: test nondysjunkcji Aspergillus nidulans przy nieokreślonym stężeniu

¹⁰

Rakotwórczość hydrochlorotiazydu

Badania rakotwórczości hydrochlorotiazydu przeprowadzone w ramach amerykańskiego Narodowego Programu Toksykologicznego (National Toxicology Program, NTP) obejmowały dwuletnie badania na myszach i szczurach, w których zwierzęta otrzymywały substancję z pokarmem. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

¹¹

Podsumowując, badania prowadzone przez NTP nie wykazały jednoznacznych dowodów na potencjał rakotwórczy hydrochlorotiazydu u samic myszy ani u szczurów obu płci. Jedynie u samców myszy zaobserwowano niejednoznaczne dowody na działanie rakotwórcze w odniesieniu do komórek wątroby.¹²