Specjalne ostrzeżenia
Trileptal

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Trileptal

Przy stosowaniu leku Trileptal (okskarbazepina) należy zachować szczególną ostrożność i przestrzegać określonych środków ostrożności, ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Reakcje nadwrażliwości i odczyny skórne

Po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano reakcje nadwrażliwości klasy I (natychmiastowe), obejmujące wysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Donoszono także o przypadkach anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego w obrębie krtani, głośni, warg i powiek po zastosowaniu zarówno pierwszej, jak i kolejnych dawek produktu leczniczego Trileptal. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozpocząć alternatywne leczenie.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których wystąpiły wcześniej reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę. Około 25-30% z nich może doświadczyć reakcji nadwrażliwości na Trileptal, w tym ciężkich reakcji skórnych. Reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą także wystąpić u pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na karbamazepinę, dotykając skóry, wątroby, krwi i układu limfatycznego bądź innych narządów, pojedynczo lub układowo.³

W związku ze stosowaniem Trileptal odnotowano bardzo rzadkie przypadki poważnych odczynów skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) oraz rumień wielopostaciowy. Pacjenci z takimi odczynami mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ stany te mogą zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. Średni czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia tych objawów wynosił 19 dni. Odnotowano pojedyncze przypadki nawrotu poważnych reakcji skórnych po ponownym podaniu leku Trileptal.⁴

Pacjenci, u których wystąpi reakcja skórna po zastosowaniu Trileptal, powinni zostać niezwłocznie poddani kontroli lekarskiej, a leczenie należy natychmiast przerwać, chyba że wysypka wyraźnie nie ma związku z lekiem. W przypadku przerwania leczenia należy rozważyć zastąpienie Trileptal innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby uniknąć napadów padaczkowych po odstawieniu. Nie należy ponownie podawać Trileptal pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁵

Genetyczne czynniki ryzyka reakcji nadwrażliwości

Allel HLA-B*1502 u populacji azjatyckich

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han i osób pochodzenia tajskiego obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobną budowę chemiczną okskarbazepiny do karbamazepiny, możliwe jest, że u pacjentów z allelem HLA-B*1502 istnieje ryzyko rozwinięcia się SJS/TEN także podczas leczenia okskarbazepiną.⁶

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. Jeśli to możliwe, osoby z tych populacji powinny zostać objęte badaniem na obecność tego allelu przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepiną. Jeżeli u pacjentów o wymienionym pochodzeniu badania wykażą obecność allelu HLA-B*1502, leczenie okskarbazepiną można rozważyć wyłącznie wtedy, gdy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem.⁷

Należy również rozważyć przeprowadzenie badań genetycznych w innych populacjach azjatyckich, gdyż allel HLA-B*1502 jest u nich rozpowszechniony (np. występuje u ponad 15% mieszkańców Filipin i Malezji). Rozpowszechnienie tego allelu w populacjach europejskich, afrykańskich, hiszpańskich oraz u osób pochodzących z Japonii i Korei jest niewielkie (<1%).⁸

Allel HLA-A*3101 u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego

Istnieją dane sugerujące związek między obecnością allelu HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiem wywołania przez karbamazepinę niepożądanych reakcji skórnych, m.in. zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN), osutki polekowej z eozynofilią (DRESS) oraz mniej ciężkiej ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) i wysypki grudkowo-plamistej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.⁹

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 znacząco różni się pomiędzy różnymi grupami etnicznymi. Allel HLA-A*3101 występuje u 2-5% osób pochodzenia europejskiego i u około 10% osób pochodzenia japońskiego. U osób pochodzenia europejskiego leczonych karbamazepiną obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko reakcji skórnych (głównie lżejszych) z 5% w ogólnej populacji do 26%, podczas gdy brak tego allelu może zmniejszyć powyższe ryzyko z 5 do 3,8%.¹⁰

Jeżeli wiadomo, że u pacjenta pochodzenia europejskiego lub japońskiego występuje allel HLA-A*3101, leczenie okskarbazepiną można rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem.¹¹

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować czujności klinicznej i właściwego prowadzenia pacjenta. U wielu pacjentów rasy żółtej z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych produktem Trileptal nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdy zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należących do dowolnej grupy etnicznej. To samo dotyczy obecności allelu HLA-A*3101.¹²

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502 lub HLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu.¹³

Zaburzenia elektrolitowe i hiponatremia

U maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych produktem Trileptal stężenie sodu w surowicy może spaść poniżej 125 mmol/l. Hiponatremia jest zazwyczaj bezobjawowa i nie wymaga zmiany leczenia. Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powraca do normy po zmniejszeniu dawki, przerwaniu leczenia lub po wdrożeniu leczenia zachowawczego (np. ograniczonego przyjmowania płynów).¹⁴

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci:

• Ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny)¹⁵
• Leczeni jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu (np. lekami moczopędnymi, desmopresyną)¹⁶
• Stosujący leki z grupy NLPZ (np. indometacynę)¹⁷

U wymienionych pacjentów należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, następnie po około 2 tygodniach, a potem w odstępach miesięcznych przez trzy pierwsze miesiące leczenia, lub w razie potrzeby. Szczególna uwaga dotyczy osób w podeszłym wieku.¹⁸

U pacjentów leczonych produktem Trileptal w momencie wprowadzania leczenia lekami obniżającymi poziom sodu należy również oznaczyć stężenie sodu w surowicy. W razie wystąpienia objawów świadczących o niedoborze sodu we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trileptal należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu. U innych pacjentów ocena stężenia sodu w surowicy może być częścią rutynowych badań laboratoryjnych.¹⁹

Wszyscy pacjenci z pierwotną lub wtórną niewydolnością serca powinni być poddawani regularnym pomiarom masy ciała w celu określenia stopnia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia się niewydolności serca, należy sprawdzić stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się niedobór sodu we krwi u tych pacjentów, należy ograniczyć podaż wody.²⁰

Zaburzenia czynności narządów i układów

Zaburzenia czynności wątroby

Donoszono o bardzo rzadkich przypadkach zapalenia wątroby, z których większość zakończyła się pozytywnie. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy ocenić jej czynność i rozważyć przerwanie podawania produktu Trileptal. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Trileptal, zwłaszcza podczas ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. Można rozważyć monitorowanie stężenia MHD (aktywnego metabolitu okskarbazepiny) w osoczu.²²

Odczyny hematologiczne

Po dopuszczeniu do obrotu rzadko donoszono o agranulocytozie, niedokrwistości aplastycznej i pancytopenii u pacjentów leczonych produktem Trileptal. W razie pojawienia się jakichkolwiek objawów znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego, należy rozważyć przerwanie leczenia.²³

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny (o „niezbyt częstej” częstości występowania). Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania produktu Trileptal.²⁴

Zaburzenia przewodzenia w sercu

Ponieważ okskarbazepina może bardzo rzadko powodować zaburzenia przewodzenia w sercu, pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania.²⁵

Pozostałe ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu produktu Trileptal zgłaszano ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. Ryzyko to jest szczególnie widoczne u dzieci, może jednak wystąpić także u dorosłych. W razie nasilenia się napadów padaczkowych produkt leczniczy Trileptal należy odstawić.²⁶

Zachowania samobójcze

Donoszono o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych placebo badań prowadzonych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm leżący u podstaw tej zależności nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka pod wpływem okskarbazepiny.²⁷

Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów w kierunku oznak myśli i zachowań samobójczych, a w razie potrzeby rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należy doradzić pacjentom (oraz ich opiekunom), aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli pojawią się oznaki myśli i zachowań samobójczych.²⁸

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane, że jednoczesne przyjmowanie produktu Trileptal wraz z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać ich skuteczność. Zaleca się stosowanie innych, niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem Trileptal.²⁹

Alkohol

Z powodu możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego, pacjenci leczeni produktem Trileptal powinni zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu.³⁰

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę produktu Trileptal należy zmniejszać stopniowo, aby ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o nasilonej częstości.³¹

Monitorowanie stężeń leku w osoczu

Chociaż związek pomiędzy stężeniem okskarbazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest wyraźny, to monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne do oceny stosowania się pacjenta do zaleceń terapii albo w sytuacjach, kiedy dochodzi do zmian w eliminacji metabolitu (MHD), takich jak:

• Zmiany w czynności nerek³²
• Ciąża³³
• Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe³⁴