Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Trileptal (okskarbazepina) oraz jego farmakologicznie czynnego metabolitu – monohydroksypochodnej (MHD) – pochodzą z szeregu badań oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa okskarbazepiny w kontekście jej stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek okskarbazepiny różnym gatunkom zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano zróżnicowane efekty. U szczurów wykazano działanie nefrotoksyczne, natomiast takich objawów nie stwierdzono w analogicznych badaniach prowadzonych na psach i myszach. Ta specyficzna dla gatunku odpowiedź sugeruje potencjalne różnice w metabolizmie lub wrażliwości tkanek na okskarbazepinę i jej metabolity.²

Immunotoksyczność

Przeprowadzone badania nad pobudzeniem układu odpornościowego na modelach mysich wykazały, że zarówno MHD (w większym stopniu), jak i okskarbazepina (w mniejszym stopniu) mają potencjał do wywoływania opóźnionej reakcji nadwrażliwości. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia klinicznego, wskazująca na potencjalne ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych typu późnego u pacjentów leczonych tym lekiem.³

Mutagenność

Ocena potencjału genotoksycznego okskarbazepiny i MHD obejmowała szereg testów in vitro oraz in vivo, z których uzyskano zróżnicowane wyniki:

• Test Amesa in vitro: okskarbazepina zwiększała częstość występowania mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii, ale tylko w warunkach bez aktywacji metabolicznej. MHD dała w tym teście wynik ujemny.⁴
• Test na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro: zarówno okskarbazepina, jak i MHD powodowały zwiększenie liczby aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w warunkach bez aktywacji metabolicznej.⁵
• Test na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro: nie wykazano aktywności mutagennej ani klastogennej dla okskarbazepiny lub MHD.⁶
• Test na szpiku kostnym szczura in vivo: zarówno okskarbazepina, jak i MHD nie powodowały działań klastogennych ani aneugenicznych (nie obserwowano tworzenia mikrojąder).⁷

Wyniki te wskazują, że choć w niektórych testach in vitro zaobserwowano potencjalne działanie genotoksyczne, to badania in vivo nie potwierdziły tych obserwacji, co sugeruje niskie ryzyko działania mutagennego u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem okskarbazepiny i MHD na reprodukcję wykazały następujące efekty:

• Wpływ na płodność: okskarbazepina podawana szczurom w dawkach doustnych do 150 mg/kg mc./dobę nie wykazała wpływu na płodność samców i samic, jednak dla tych dawek nie ustalono marginesu bezpieczeństwa.⁸
• Wpływ MHD na płodność: po zastosowaniu MHD w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi, u samic szczurów obserwowano zaburzenia cyklu rujowego, zmniejszoną liczbę ciałek żółtych, redukcję liczby implantacji oraz zmniejszenie liczby żywych zarodków.⁹
• Wpływ na rozwój zarodka i płodu: standardowe badania na gryzoniach i królikach wykazały zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów oraz/lub opóźnienie rozwoju przedurodzeniowego i pourodzeniowego potomstwa, jednak efekty te obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹⁰
• Wady rozwojowe: w jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania na zarodek i płód zaobserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura po podaniu okskarbazepiny lub MHD, jednak wyłącznie w dawkach powodujących również toksyczne działanie u matek.¹¹

Rakotwórczość

W badaniach właściwości rakotwórczych okskarbazepiny i MHD zaobserwowano następujące efekty u zwierząt laboratoryjnych:

• Nowotwory wątroby: u szczurów i myszy wystąpiły nowotwory wątroby, co najprawdopodobniej było związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych przez okskarbazepinę. Efekt ten jest jednak słaby lub nie występuje u pacjentów leczonych produktem Trileptal.¹²
• Nowotwory jąder: u szczurów zaobserwowano nowotwory jąder, które mogły mieć związek ze zwiększonymi stężeniami hormonu luteinizującego (LH). Ponieważ u ludzi nie obserwuje się wzrostu stężenia LH po zastosowaniu produktu Trileptal, efekt ten najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego.¹³
• Ziarniaki narządów płciowych żeńskich: w badaniu rakotwórczości na szczurach po podaniu MHD zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie liczby ziarniniaków w układzie rozrodczym samic (w obrębie szyjki macicy i pochwy). Efekty te wystąpiły przy stężeniach leku porównywalnych z przewidywanymi stężeniami u ludzi. Mechanizm tego zjawiska nie został w pełni wyjaśniony, ale może być związany ze zwiększonym stężeniem estradiolu charakterystycznym dla szczurów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne.¹⁴

Ocena przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Na podstawie całości danych przedklinicznych dotyczących okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu MHD można stwierdzić, że nie wskazują one na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi lub były związane z mechanizmami specyficznymi gatunkowo, a ich znaczenie kliniczne jest ograniczone. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko immunotoksyczności w postaci opóźnionych reakcji nadwrażliwości oraz wpływ na płodność, co może mieć znaczenie w kontekście stosowania leku u określonych grup pacjentów.¹⁵