Właściwości farmakokinetyczne
Trileptal 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne okskarbazepiny

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych okskarbazepiny (substancji czynnej preparatu Trileptal), ze szczególnym uwzględnieniem jej metabolizmu, dystrybucji, absorpcji i eliminacji, a także różnic w farmakokinetyce u poszczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Okskarbazepina po podaniu doustnym jest całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego i natychmiast podlega intensywnej transformacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHD). Po jednorazowym podaniu dawki 600 mg preparatu Trileptal na czczo zdrowym ochotnikom płci męskiej, średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) dla MHD wynosi 34 μmol/l, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącą 4,5 godziny.²

Badania rozkładu masy u ludzi wykazały, że jedynie 2% całkowitej radioaktywności osocza stanowi niezmieniona okskarbazepina. Około 70% to MHD, a pozostałość to drugorzędne, wtórne metabolity, które szybko podlegają eliminacji. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania okskarbazepiny, co pozwala na przyjmowanie leku zarówno podczas posiłków, jak i między nimi.³

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji aktywnego metabolitu MHD wynosi 49 litrów. Około 40% MHD wiąże się z białkami surowicy, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. W zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie to jest niezależne od stężenia w surowicy.⁴

Zarówno okskarbazepina, jak i jej aktywny metabolit MHD, nie wiążą się z grupą kwasową alfa-1-glikoproteiny. Oba związki mają zdolność przenikania przez barierę łożyska. W udokumentowanym przypadku zaobserwowano, że stężenie MHD u matki i noworodka było na porównywalnym poziomie, co ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Metabolizm

Okskarbazepina ulega szybkiemu metabolizmowi przez enzymy cytozolowe wątroby do związku MHD, który jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne preparatu Trileptal. MHD podlega dalszym przemianom metabolicznym poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości okskarbazepiny (około 4% dawki) są utleniane do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu – pochodnej 10,11-dihydroksy (DHD).⁶

Eliminacja

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, przede wszystkim przez nerki. Ponad 95% dawki wydalane jest z moczem, z czego mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepina. Z kałem wydala się mniej niż 4% podanej dawki.⁷

Szczegółowo, około 80% dawki wydalane jest z moczem w następujących postaciach:

• 49% jako glukuronidy MHD
• 27% jako niezmieniony MHD
• 3% jako nieaktywny związek DHD
• 13% jako okskarbazepina w postaci sprzężonej

⁸

Okskarbazepina jest szybko eliminowana z osocza z okresem półtrwania wynoszącym 1,3-2,3 godziny, natomiast okres półtrwania aktywnego metabolitu MHD w osoczu jest znacznie dłuższy i wynosi średnio 9,3 ± 1,8 godziny.⁹

Liniowość kinetyki

U pacjentów otrzymujących preparat Trileptal dwa razy na dobę, aktywny metabolit MHD osiąga stężenie stacjonarne w osoczu w ciągu 2-3 dni. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego farmakokinetyka MHD wykazuje charakter liniowy, z proporcjonalnością między dawką a stężeniem w zakresie dawek od 300 do 2400 mg/dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyki i metabolizmu okskarbazepiny oraz MHD zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, po jednokrotnym podaniu doustnej dawki 900 mg. Wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę okskarbazepiny ani jej aktywnego metabolitu MHD.¹¹

Należy jednak zwrócić uwagę, że nie prowadzono badań wpływu preparatu Trileptal na pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, co wymaga szczególnej ostrożności w tej grupie chorych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Istnieje korelacja liniowa pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym aktywnego metabolitu MHD. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min), po podaniu pojedynczej dawki 300 mg preparatu Trileptal, okres półtrwania w fazie eliminacji MHD ulega znacznemu wydłużeniu o 60-90% (do 16-19 godzin), przy jednoczesnym dwukrotnym zwiększeniu pola pod krzywą stężenie-czas (AUC), w porównaniu do analogicznych wartości obserwowanych u osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek (10 godzin).¹³

Dzieci

Farmakokinetyka okskarbazepiny była przedmiotem oceny w badaniach klinicznych obejmujących dzieci otrzymujące Trileptal w dawkach od 10 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Stwierdzono, że klirens MHD obliczany w oparciu o masę ciała zmniejsza się w miarę upływu lat i zwiększania się masy ciała, stopniowo osiągając wartości typowe dla pacjentów dorosłych.¹⁴

Średni klirens MHD u dzieci w wieku 4-12 lat jest przeciętnie o 40% większy niż u pacjentów dorosłych. Dlatego też pole pod krzywą (AUC) dla MHD u tych dzieci stanowi około 2/3 analogicznych wartości u dorosłych leczonych podobnymi dawkami w przeliczeniu na kg masy ciała. U dzieci w wieku 13 lat i starszych, wraz ze zwiększaniem się masy ciała, klirens MHD w przeliczeniu na kg masy ciała osiąga wartości typowe dla dorosłych.¹⁵

Ciąża

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie aktywnego metabolitu MHD w osoczu może się stopniowo zmniejszać przez cały okres ciąży. To zjawisko wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne konsekwencje terapeutyczne związane ze spadkiem efektywności leku.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu jednorazowym (300 mg) oraz wielokrotnym (600 mg/dobę) preparatu Trileptal ochotnikom w podeszłym wieku (60-82 lata) zaobserwowano, że maksymalne stężenia w osoczu oraz wartości AUC dla MHD były o 30-60% większe niż analogiczne wartości u młodszych ochotników (18-32 lata).¹⁷

Porównanie klirensu kreatyniny u ochotników młodszych i starszych wskazuje, że obserwowane różnice między grupami wynikają głównie ze związanego z wiekiem zmniejszenia wartości klirensu kreatyniny. Mimo tych różnic, nie wprowadzono szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku, ponieważ dawki terapeutyczne są indywidualnie dostosowywane do każdego pacjenta.¹⁸

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych okskarbazepiny i jej metabolitów związanych z płcią u dzieci, dorosłych ani osób w podeszłym wieku, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁹