Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tramadolu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku tramadolu, substancji czynnej zawartej w preparacie Tramal Retard, obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, teratogennych, mutagennych oraz rakotwórczych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przy zastosowaniu w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, stosując różne drogi podania. Szczury i psy otrzymywały tramadol w formie doustnej i parenteralnej przez okres 6-26 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono długoterminowe, 12-miesięczne badanie podawania doustnego u psów. Kompleksowa analiza parametrów hematologicznych, biochemicznych oraz badania histologiczne nie wykazały żadnych istotnych zmian, które można by powiązać z podawaniem tramadolu w dawkach terapeutycznych.²

Objawy toksyczności obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Manifestowały się one głównie jako zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, a obejmowały: niepokój, nadmierne ślinienie, występowanie drgawek oraz zmniejszenie przyrostu masy ciała zwierząt. Ustalono, że szczury i psy tolerowały dawki doustne wyznaczone odpowiednio na poziomie 20 mg/kg masy ciała i 10 mg/kg masy ciała bez wystąpienia działań niepożądanych. U psów dodatkowo stwierdzono brak działań niepożądanych przy podaniu doodbytniczym w dawce do 20 mg/kg masy ciała.³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania nad wpływem tramadolu na rozród i rozwój potomstwa wykazały istotne działania niepożądane przy stosowaniu wysokich dawek. U szczurów tramadol podawany w dawkach przekraczających 50 mg/kg masy ciała na dobę wykazywał działanie toksyczne u samic ciężarnych oraz istotnie zwiększał śmiertelność noworodków. U potomstwa obserwowano opóźnienie rozwoju manifestujące się głównie poprzez:⁴

• Zaburzenia kostnienia szkieletu – przejawiające się nieprawidłowościami w procesie mineralizacji i formowania kości
• Opóźnione otwieranie oczu – będące markerem ogólnego opóźnienia rozwojowego
• Opóźnione otwieranie ujścia pochwy – wskazujące na zaburzenia dojrzewania układu rozrodczego

Co istotne, pomimo obserwowanych zaburzeń rozwojowych, nie stwierdzono negatywnego wpływu tramadolu na płodność zarówno samców jak i samic szczurów.⁵

W badaniach na królikach stwierdzono toksyczność dla samic ciężarnych oraz anomalie kostnienia u potomstwa, jednak efekty te obserwowano wyłącznie po podaniu dawek przekraczających 125 mg/kg masy ciała, czyli znacznie wyższych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁶

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu opierała się na standardowych zestawach testów in vitro i in vivo. W niektórych układach testowych in vitro uzyskano wyniki sugerujące możliwe działanie mutagenne tramadolu. Jednak kompleksowe badania in vivo nie potwierdziły tych obserwacji. Biorąc pod uwagę całokształt dostępnych danych, zgodnie z aktualną wiedzą naukową, tramadol może być zaliczony do substancji niemutagennych.⁷

Potencjał rakotwórczy

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym chlorowodorku tramadolu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni laboratoryjnych: szczurach i myszach. Wyniki tych badań były zróżnicowane w zależności od gatunku.⁸

W badaniach prowadzonych na szczurach nie stwierdzono żadnego związku między podawaniem tramadolu a zwiększoną częstością występowania nowotworów, co sugeruje brak potencjału kancerogennego w tym modelu zwierzęcym.⁹

Wyniki uzyskane w badaniach na myszach były bardziej złożone. U samców myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków z komórek wątrobowych. Wzrost ten był zależny od dawki, jednak nieznamienny statystycznie i obserwowany począwszy od dawki 15 mg/kg masy ciała. U samic myszy odnotowano natomiast zwiększenie częstości występowania guzów płuc, które było statystycznie znamienne, ale nie wykazywało zależności od dawki tramadolu.¹⁰