Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku tramadolu

Bezpieczeństwo stosowania tramadolu zostało gruntownie ocenione w szeregu badań przedklinicznych obejmujących zarówno toksyczność po podaniu wielokrotnym, jak i wpływ na rozrodczość, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy. Dane te stanowią istotną część oceny bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzanych na szczurach i psach przez okres od 6 do 26 tygodni, tramadol podawano zarówno drogą doustną, jak i parenteralną. Dodatkowo przeprowadzono długoterminowe 12-miesięczne badanie na psach z podaniem doustnym. Kompleksowe analizy hematologiczne, biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych zmian, które można by powiązać z podawaniem substancji czynnej.²

Jedynie przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak:

• niepokój – manifestujący się wzmożoną aktywnością ruchową
• nadmierne ślinienie – związane z pobudzeniem układu parasympatycznego
• drgawki – wskazujące na obniżenie progu drgawkowego
• zmniejszony przyrost masy ciała – potencjalnie związany z zaburzeniami łaknienia

³

Badania wykazały, że szczury tolerowały dawki doustne do 20 mg/kg mc., a psy do 10 mg/kg mc. bez wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Co ważne, psy tolerowały również dawki doodbytnicze wynoszące 20 mg/kg mc. bez obserwowanych efektów ubocznych, co wskazuje na dobrą tolerancję leku przy różnych drogach podania.⁴

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania na szczurach wykazały, że tramadol w dawkach przekraczających 50 mg/kg mc./dobę wywierał działanie toksyczne na samice oraz zwiększał śmiertelność noworodków. U potomstwa zaobserwowano opóźnienie rozwoju manifestujące się w postaci:⁵

• zaburzeń kostnienia szkieletu – wpływających na prawidłowy rozwój strukturalny
• opóźnionego otwierania oczu – stanowiącego istotny marker rozwojowy u gryzoni
• opóźnionego otwierania ujścia pochwy – wskazującego na zaburzenia w dojrzewaniu płciowym

Istotne jest, że pomimo obserwowanych efektów rozwojowych, płodność samców i samic pozostawała niezaburzona, co sugeruje brak trwałego wpływu na funkcje rozrodcze przy ekspozycji na tramadol w okresie płodowym.⁶

W badaniach na królikach obserwowano działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa, jednak tylko po zastosowaniu dawek przekraczających 125 mg/kg mc. Potwierdza to zależność dawka-efekt w kontekście toksyczności rozwojowej.⁷

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu wykazała niejednoznaczne wyniki w zależności od zastosowanej metodologii. W niektórych układach testowych in vitro (na komórkach) uzyskano dowody sugerujące mutagenne działanie tramadolu.⁸

Co istotne, badania przeprowadzone w warunkach in vivo (na żywych organizmach) nie potwierdziły tego działania, co ma większe znaczenie kliniczne ze względu na obecność w organizmie systemów naprawczych DNA oraz metabolizmu leku.⁹

Na podstawie całościowej analizy dostępnych danych tramadol może być sklasyfikowany jako substancja niemutagenna, co stanowi ważny element jego profilu bezpieczeństwa.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono kompleksowe badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym tramadolu chlorowodorku u dwóch gatunków gryzoni: szczurów i myszy, co jest standardową praktyką w ocenie bezpieczeństwa leków.¹¹

Badania na szczurach nie wykazały jakiegokolwiek związku między podawaniem tramadolu a zwiększoną częstością występowania nowotworów, co sugeruje brak potencjału rakotwórczego w tym modelu.¹²

W badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano pewne zmiany, które wymagały dokładniejszej analizy:

• U samców myszy – zwiększoną zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych, która wykazywała zależność od dawki, ale nie osiągnęła istotności statystycznej. Efekt ten obserwowano począwszy od dawki 15 mg/kg mc.
• U samic myszy – zwiększenie częstości występowania guzów płuc, które było statystycznie znamienne, ale, co istotne, niezależne od dawki, co podważa bezpośredni związek przyczynowo-skutkowy z podawaniem tramadolu.

¹³

Obserwacje te należy interpretować w kontekście znanych zjawisk występowania spontanicznych nowotworów u myszy laboratoryjnych oraz braku podobnych efektów u szczurów, co może sugerować specyficzność gatunkową raczej niż bezpośredni efekt rakotwórczy badanej substancji.

Interpretacja danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tramadolu przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Działania niepożądane obserwowano głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Zwraca uwagę dobra tolerancja leku przez różne gatunki zwierząt laboratoryjnych przy różnych drogach podania, brak potwierdzonego działania mutagennego w warunkach in vivo oraz niejednoznaczne, lecz raczej o niskim znaczeniu klinicznym, wyniki badań rakotwórczości.