Właściwości farmakokinetyczne leku Tramal

Tramal (chlorowodorek tramadolu) to preparat, którego właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej oraz drogi podania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Tramadol charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem niezależnie od drogi podania. Po podaniu domięśniowym lek jest wchłaniany szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w surowicy krwi (Cmax) już po 45 minutach, przy biodostępności sięgającej niemal 100%.²

W przypadku podania doustnego, około 90% leku ulega wchłonięciu (w przypadku kapsułek). Porównanie obszaru pod krzywą stężeń w surowicy (AUC) po podaniu doustnym i dożylnym wskazuje na biodostępność kapsułek na poziomie 68 ± 13%. W porównaniu z innymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi, całkowita biodostępność tramadolu w postaci kapsułek jest wyjątkowo wysoka.³

Okres półtrwania w fazie wchłaniania wynosi 0,38 ± 0,18 godziny.⁴

W przypadku czopków doodbytniczych (Tramal 100 mg), całkowita biodostępność wynosi 78 ± 10%.⁵

Czas osiągnięcia stężeń maksymalnych

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (Tmax) różni się w zależności od postaci farmaceutycznej:⁶

• Krople doustne: 1 godzina
• Tabletki: 1,5 godziny
• Kapsułki: 2,2 godziny
• Tramal Retard 100 mg (tabletki o przedłużonym uwalnianiu): 4,9 godziny (Cmax = 141 ± 40 ng/ml)
• Tramal Retard 200 mg (tabletki o przedłużonym uwalnianiu): 4,8 godziny (Cmax = 260 ± 62 ng/ml)

Szybsze wchłanianie płynnych postaci doustnych jest wyraźnie zauważalne w porównaniu z formami stałymi.⁷

Dystrybucja

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, o czym świadczy wysoka wartość objętości dystrybucji Vd,β = 203 ± 40 l. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi około 20%.⁸

Lek przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. W mleku kobiecym stwierdza się bardzo niewielkie ilości tramadolu oraz jego aktywnego metabolitu O-demetylotramadolu (odpowiednio 0,1% oraz 0,02% zastosowanej dawki).⁹

Metabolizm

U ludzi tramadol metabolizowany jest głównie poprzez procesy:¹⁰

• N-demetylacji
• O-demetylacji
• Sprzęgania produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym

Spośród metabolitów tylko O-demetylotramadol wykazuje aktywność farmakologiczną. Jest on 2-4 razy silniejszy od substancji macierzystej, co potwierdziły badania na zwierzętach. Jego okres półtrwania T1/2β wynosi 7,9 godziny (zakres od 5,4 do 9,6 godziny) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.¹¹

W moczu wykryto jedenaście różnych metabolitów tramadolu, przy czym stwierdza się ilościowe istotne różnice osobnicze co do stężenia poszczególnych metabolitów.¹²

W metabolizmie tramadolu uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Zahamowanie jednego lub obu tych izoenzymów może wpływać na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w surowicy.¹³

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki. Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem 90% przyjętej dawki.¹⁴

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2, β) wynosi około 6 godzin, niezależnie od sposobu podania. U pacjentów powyżej 75 lat może on zostać przedłużony o współczynnik 1,4.¹⁵

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji ulega znaczącemu wydłużeniu:¹⁶

• Dla tramadolu: 13,3 ± 4,9 godziny (w skrajnych przypadkach do 22,3 godzin)
• Dla O-demetylotramadolu: 18,5 ± 9,4 godziny (w skrajnych przypadkach do 36 godzin)

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji również ulega wydłużeniu:¹⁷

• Dla tramadolu: 11 ± 3,2 godziny (w skrajnych przypadkach do 19,5 godzin)
• Dla O-demetylotramadolu: 16,9 ± 3 godziny (w skrajnych przypadkach do 43,2 godziny)

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów w wieku 1-16 lat była zasadniczo podobna do uzyskanej wśród dorosłych przy dawce dostosowanej do masy ciała, ale ze zwiększoną zmiennością osobniczą u dzieci w wieku 8 lat i mniej.¹⁸

U dzieci poniżej 1 roku życia farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana, ale nie w pełni scharakteryzowana. Dane z badań wskazują, że:¹⁹

• U noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem CYP2D6 stale wzrasta
• Poziom aktywności CYP2D6 podobny do obserwowanego u dorosłych dzieci osiągają około 1 roku życia
• Niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszać szybkość eliminacji i powodować akumulację O-demetylotramadolu u dzieci poniżej 1 roku życia

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tramadolu w zakresie dawek terapeutycznych przebiega liniowo. Zależność pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym jest proporcjonalna do dawki, lecz charakteryzuje się zmiennością w pojedynczych przypadkach. Zazwyczaj po podaniu skutecznej dawki stężenie w osoczu wynosi 100-300 ng/ml.²⁰