Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tramal 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tramal

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tramadolu chlorowodorku, substancji czynnej leku Tramal, obejmują szereg analiz toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych oraz badań nad potencjałem rakotwórczym. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania na zwierzętach laboratoryjnych przeprowadzono z zastosowaniem różnych dróg podania tramadolu. Szczury i psy otrzymywały lek doustnie i parenteralnie przez okres od 6 do 26 tygodni. Dodatkowo psy były poddane 12-miesięcznej ekspozycji na tramadol podawany drogą doustną. Kompleksowe badania hematologiczne, biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych istotnych zmian, które można by przypisać działaniu tramadolu.²

Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Manifestowały się one głównie objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak niepokój, ślinienie, drgawki oraz zmniejszony przyrost masy ciała zwierząt doświadczalnych.³

W badaniach ustalono również poziomy dawek dobrze tolerowanych przez zwierzęta laboratoryjne. Szczury tolerowały dawki doustne do 20 mg/kg mc., natomiast psy – dawki doustne do 10 mg/kg mc. bez żadnych działań niepożądanych. Dodatkowo psy tolerowały również dawki doodbytnicze sięgające 20 mg/kg mc. bez obserwowanych działań niepożądanych, co ma szczególne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa postaci czopków.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania nad toksycznością reprodukcyjną wykazały, że tramadol w dawkach powyżej 50 mg/kg mc./dobę powodował działanie toksyczne u samic szczurów oraz zwiększał śmiertelność szczurzych noworodków. U potomstwa obserwowano opóźnienie rozwoju przejawiające się w dwóch głównych aspektach:⁵

• Zaburzenia kostnienia szkieletu – opóźniony proces mineralizacji i formowania struktury kostnej⁶
• Opóźnione otwieranie oczu i ujścia pochwy – istotne punkty rozwojowe u gryzoni laboratoryjnych⁷

Istotne jest, że pomimo obserwowanych efektów toksycznych w zakresie wysokich dawek, badania wykazały brak wpływu tramadolu na płodność zarówno samców jak i samic szczurów.⁸

W badaniach na modelach króliczych wykazano działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa po podaniu dawek przekraczających 125 mg/kg mc., co potwierdza wcześniejsze obserwacje dotyczące wpływu tramadolu na rozwój szkieletu.⁹

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu obejmowała badania zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W niektórych układach testowych in vitro uzyskano dowody sugerujące mutagenne działanie tramadolu. Jednak kluczowe badania przeprowadzone w warunkach in vivo nie potwierdziły tych obserwacji.¹⁰

Całościowa analiza danych z dostępnych badań genetycznych pozwala na zaklasyfikowanie tramadolu jako substancji niemutagennej, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy naukowej.¹¹

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono kompleksowe badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym tramadolu chlorowodorku, wykorzystując standardowe modele zwierzęce – szczury i myszy.¹²

Wyniki badań na szczurach nie wykazały żadnego związku przyczynowo-skutkowego między podawaniem tramadolu a zwiększoną częstością występowania nowotworów, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego w tym modelu zwierzęcym.¹³

W przeciwieństwie do szczurów, badania na myszach wykazały pewne zmiany w profilu nowotworowym:¹⁴

• U samców myszy – zwiększona zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych (hepatocellular adenomas) o charakterze zależnym od dawki, ale nieznamiennym statystycznie, obserwowana przy dawkach od 15 mg/kg mc.
• U samic myszy – zwiększenie częstości występowania guzów płuc, które wykazywało znamienność statystyczną, jednak bez zależności od dawki.

Profil efektów rakotwórczych obserwowany jedynie u myszy przy braku podobnych zmian u szczurów oraz specyficzny charakter statystyczny tych obserwacji (brak znamienności statystycznej u samców oraz brak zależności od dawki u samic) sugerują gatunkowo specyficzną odpowiedź, która może mieć ograniczone znaczenie dla oceny ryzyka u ludzi.¹⁵