Właściwości farmakokinetyczne leku Tramadol hydrochloride + Paracetamol Accord

Produkt leczniczy Tramadol hydrochloride + Paracetamol Accord (37,5 mg + 325 mg, tabletki musujące) charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi wynikającymi z obecności dwóch substancji czynnych. Tramadolu chlorowodorek jest podawany w postaci racemicznej, z detekcją izomerów [-] i [+] tramadolu oraz jego metabolitu M1 we krwi. Mimo szybkiego wchłaniania tramadolu, proces ten przebiega wolniej w porównaniu z paracetamolem, co przekłada się również na dłuższy okres półtrwania tramadolu.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po jednorazowym doustnym podaniu tabletki musującej zawierającej 37,5 mg tramadolu chlorowodorku i 325 mg paracetamolu, obserwuje się charakterystyczne stężenia maksymalne w surowicy krwi. Dla racemicznego tramadolu wynoszą one 94,1 ng/ml, osiągane po około 1,1 godziny od przyjęcia leku. Natomiast dla paracetamolu stężenie maksymalne wynosi 4,0 µg/ml i jest osiągane szybciej – już po 0,5 godziny. Średnie okresy półtrwania (t1/2) różnią się znacząco między substancjami czynnymi i wynoszą odpowiednio 5,7 godziny dla tramadolu oraz 2,8 godziny dla paracetamolu.²

W badaniach farmakokinetycznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach, którym podawano produkt Tramadol hydrochloride + Paracetamol Accord zarówno w dawkach jednorazowych, jak i wielokrotnych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w parametrach kinetycznych którejkolwiek z substancji czynnych w porównaniu do parametrów obserwowanych po ich oddzielnym podaniu. Wskazuje to na brak znaczących interakcji farmakokinetycznych między tramadolem a paracetamolem w połączonym preparacie.³

Wchłanianie

Tramadol w postaci racemicznej charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność po jednorazowej dawce doustnej 100 mg wynosi około 75%. Co istotne, przy wielokrotnym podawaniu biodostępność tramadolu ulega zwiększeniu do około 90%, co należy brać pod uwagę przy długotrwałej terapii.⁴

W przypadku paracetamolu wchodzącego w skład produktu Tramadol hydrochloride + Paracetamol Accord, proces wchłaniania również zachodzi szybko i niemal całkowicie, głównie w odcinku jelita cienkiego. Paracetamol osiąga swoje maksymalne stężenie w surowicy krwi w ciągu 1 godziny, a jednoczesne podawanie z tramadolem nie wpływa na ten parametr.⁵

Warto podkreślić, że spożywanie posiłków nie ma istotnego wpływu na maksymalne stężenie ani zakres wchłaniania obu składników aktywnych leku. W związku z tym produkt Tramadol hydrochloride + Paracetamol Accord może być stosowany niezależnie od pory posiłków, co stanowi istotną zaletę w kontekście compliance pacjenta.⁶

Dystrybucja

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, co odzwierciedla jego objętość dystrybucji (Vd,β) wynosząca 203 ± 40 l. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 20%. Ta charakterystyka dystrybucji warunkuje szerokie rozprzestrzenianie się substancji w organizmie.⁷

Paracetamol cechuje się dużą objętością dystrybucji w większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jego jawna objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol charakteryzuje się stosunkowo niewielkim (około 20%) wiązaniem z białkami osocza. Ta cecha farmakokinetyczna pozwala na efektywną penetrację leku do większości tkanek organizmu.⁸

Metabolizm

Metabolizm tramadolu

Po podaniu doustnym tramadol podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% w postaci metabolitów, co świadczy o znaczącym metabolizmie pierwszego przejścia.⁹

Główne szlaki metaboliczne tramadolu obejmują:

• O-demetylację – katalizowaną przez enzym CYP2D6, prowadzącą do powstania metabolitu M1
• N-demetylację – katalizowaną przez enzym CYP3A, prowadzącą do powstania metabolitu M2

Metabolit M1 ulega dalszym przekształceniom poprzez N-demetylację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji tego metabolitu wynosi 7 godzin. Szczególnie istotny jest fakt, że metabolit M1 wykazuje silniejsze działanie przeciwbólowe niż lek macierzysty, mimo że jego stężenie w osoczu jest kilkakrotnie mniejsze niż stężenie tramadolu. Ta charakterystyka metaboliczna ma znaczenie kliniczne, ponieważ przyczynia się do efektu terapeutycznego leku. Warto podkreślić, że wpływ kliniczny nie ulega zmianie pod wpływem podawania dawek wielokrotnych.¹⁰

Metabolizm paracetamolu

Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez dwa kluczowe szlaki metaboliczne:

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym
• Sprzęganie z kwasem siarkowym

Szlak sprzęgania z kwasem siarkowym może ulec szybkiemu wysyceniu przy dawkach przekraczających zakres terapeutyczny, co ma istotne znaczenie w przypadkach przedawkowania. Niewielka ilość paracetamolu (poniżej 4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450, co prowadzi do powstania aktywnego produktu pośredniego – N-acetylo-benzochinonoiminy. W warunkach prawidłowych ten metabolit ulega szybkiej detoksykacji w reakcji ze zredukowanym glutationem i jest wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym. W przypadku znacznego przedawkowania paracetamolu, ilość tego potencjalnie toksycznego metabolitu ulega zwiększeniu, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby.¹¹

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Jest to dominująca droga eliminacji tego leku z organizmu.¹²

Paracetamol charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym w przybliżeniu 2-3 godziny u osób dorosłych. Warto zauważyć, że u dzieci okres ten jest krótszy, natomiast u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby ulega nieznacznemu wydłużeniu. Paracetamol jest wydalany głównie w postaci metabolitów powstałych na drodze zależnego od dawki sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym. Tylko nieznaczna część (mniej niż 9%) paracetamolu ulega wydaleniu w moczu w postaci niezmienionej.¹³

Wpływ niewydolności nerkowej na eliminację

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania obu substancji czynnych – zarówno tramadolu, jak i paracetamolu. Ta zmiana farmakokinetyczna może wymagać modyfikacji dawkowania u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych tramadolu i paracetamolu