Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Toralis

Produkt leczniczy Toralis zawiera dwie substancje czynne – lizynopryl i torasemid, dla których zgromadzono obszerne doświadczenie kliniczne, zarówno przy stosowaniu w monoterapii, jak i w schematach skojarzonych. Badania przedkliniczne dla obu substancji dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa ich stosowania, co opisano szczegółowo poniżej.¹

Należy zaznaczyć, że w badaniach nieklinicznych toksyczność obu substancji czynnych obserwowano tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne stężenia, jakie występują u człowieka podczas terapii, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.²

Lizynopryl – dane przedkliniczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące lizynoprylu, obejmujące ocenę farmakologii ogólnej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.³

Badania wykazały, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), jako cała grupa farmakologiczna, mogą wywierać niekorzystny wpływ na późne fazy rozwoju płodu. Działanie to może prowadzić do:⁴

• Obumarcia płodu – całkowite zatrzymanie rozwoju płodu prowadzące do jego śmierci
• Wad wrodzonych – szczególnie dotyczących czaszki
• Działania fetotoksycznego – szkodliwy wpływ na tkanki i narządy rozwijającego się płodu
• Opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego – zahamowanie prawidłowego tempa rozwoju płodu
• Przetrwałego przewodu tętniczego – nieprawidłowe utrzymanie się drożności przewodu tętniczego po urodzeniu

Mechanizm powyższych zaburzeń rozwojowych ma dwojaki charakter. Częściowo wynika z bezpośredniego wpływu inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna płodu, a częściowo jest konsekwencją niedokrwienia wynikającego z niedociśnienia tętniczego u matki, co prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi między łożyskiem a płodem oraz redukcji dostarczania tlenu i składników odżywczych.⁵

Torasemid – dane przedkliniczne

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wysokich dawek torasemidu, przeprowadzonych na psach i szczurach, zaobserwowano zmiany związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym (moczopędnym) tej substancji. Obejmowały one:⁶

• Redukcję masy ciała – związaną z nadmierną utratą płynów
• Podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika – wskaźników funkcji nerek
• Zmiany w strukturze nerek, w tym:
  • Poszerzenie kanalików nerkowych
  • Śródmiąższowe zapalenie nerek

Istotne jest, że wszystkie obserwowane zmiany wywołane działaniem torasemidu wykazywały charakter odwracalny.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania teratogennego torasemidu. Jednakże po podaniu wysokich dawek ciężarnym samicom królików zaobserwowano wady rozwojowe u płodów.⁸

Nie stwierdzono wpływu torasemidu na płodność u badanych zwierząt.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania wykazały, że torasemid nie wykazuje działania mutagennego. Dodatkowo, długoterminowe badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na szczurach i myszach nie ujawniły żadnego potencjału kancerogennego tej substancji.¹⁰