Właściwości farmakokinetyczne produktu Toralis

Produkt leczniczy Toralis zawiera dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor ACE) oraz torasemid (diuretyk pętlowy). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dotyczące obu składników preparatu, uwzględniając ich wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację.¹

Lizynopryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie lizynoprylu

Po doustnym podaniu lizynoprylu, stężenie maksymalne w surowicy krwi jest osiągane po około 7 godzinach. Współczynnik wchłaniania lizynoprylu wynosi średnio około 25% w badanym zakresie dawek (5-80 mg), przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą wynoszącą 6-60%. Istotnym jest fakt, że spożycie posiłku nie wpływa na proces wchłaniania lizynoprylu. U pacjentów z niewydolnością serca całkowita biodostępność ulega obniżeniu o około 16% w porównaniu do osób zdrowych.²

Dystrybucja lizynoprylu

Lizynopryl charakteryzuje się minimalnym wiązaniem z białkami osocza – wiąże się wyłącznie z krążącym enzymem konwertującym angiotensynę (ACE). Wiązanie z tym enzymem oszacowano na poziomie 10%. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lizynopryl w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm i eliminacja lizynoprylu

Lizynopryl nie podlega przemianom metabolicznym w organizmie i jest wydalany z moczem w formie niezmienionej. Usuwanie leku odbywa się poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz wydzielanie kanalikowe. Przy dawkowaniu wielokrotnym efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens u osób zdrowych osiąga wartość około 50 ml/min. Charakterystyczną cechą kinetyki lizynoprylu jest przedłużona faza końcowa na wykresie stężenia w surowicy, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza ta związana jest prawdopodobnie z wysyceniem wiązania z ACE i nie wykazuje proporcjonalności do dawki.⁴

Lizynopryl w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby i wynikającymi z niej zaburzeniami funkcji tego narządu obserwuje się zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu o około 30% (ocena na podstawie odzysku z moczu). Jednocześnie narażenie ogólnoustrojowe zwiększa się o około 50% w porównaniu z osobami zdrowymi, co jest związane ze zmniejszonym klirensem leku.⁵

Zaburzenia czynności nerek

Uszkodzenie funkcji nerek wpływa na wydalanie lizynoprylu, który jest eliminowany głównie tą drogą. Istotne znaczenie kliniczne zaburzenia te nabierają dopiero wtedy, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego spada poniżej 30 ml/min. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC wzrasta jedynie o 13%. Natomiast przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwuje się 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC. Lizynopryl można usunąć z organizmu przy pomocy hemodializy – w ciągu 4 godzin zabiegu stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60% przy klirensie dializy wynoszącym 40-55 ml/min.⁶

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca wykazują zwiększone narażenie na lizynopryl w porównaniu z osobami zdrowymi (zwiększenie AUC o około 125%). Na podstawie odzysku lizynoprylu z moczu stwierdzono jednak, że wchłanianie jest zmniejszone o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdza się wyższe stężenia lizynoprylu we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi.⁸

Torasemid – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie torasemidu

Po podaniu doustnym torasemid charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane już po około 1 godzinie od przyjęcia leku.⁹

Dystrybucja torasemidu

Torasemid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – ponad 99%. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi od 12 do 15 litrów.¹⁰

Metabolizm torasemidu

Torasemid podlega przemianom metabolicznym z wytworzeniem trzech głównych metabolitów: M1, M3 i M5. Procesy te zachodzą poprzez stopniowe utlenianie i hydroksylację lub hydroksylację pierścienia.¹¹

Eliminacja torasemidu

U osób zdrowych końcowy okres półtrwania torasemidu i jego metabolitów wynosi od 3 do 4 godzin. Klirens całkowity torasemidu wynosi 40 ml/min, podczas gdy klirens nerkowy to około 10 ml/min. Około 80% podanej dawki wydalane jest przez kanaliki nerkowe jako torasemid i jego metabolity w następującym stosunku: torasemid 24%, metabolit M1 12%, metabolit M3 3%, metabolit M5 41%.¹²

Torasemid w niewydolności nerek

W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania torasemidu w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z innymi diuretykami, których farmakokinetyka istotnie zmienia się w tej grupie pacjentów.¹³

Równoważność biologiczna produktu złożonego

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie lizynoprylu i torasemidu nie wpływa na biodostępność żadnej z tych substancji. Tabletka złożona produktu Toralis jest równoważna biologicznie do jednoczesnego podawania oddzielnych tabletek lizynoprylu i torasemidu, co potwierdza odpowiednią jakość produktu i pozwala na osiągnięcie oczekiwanych efektów klinicznych.¹⁴