Właściwości farmakodynamiczne leku Toralis

Produkt leczniczy Toralis należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: C09BA03, obejmującej preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki. Toralis stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowanych w celu kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i objawami niewydolności serca, takimi jak obrzęki. Lizynopryl należy do grupy inhibitorów ACE, natomiast torasemid to diuretyk pętlowy. Obie substancje są stosowane zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Ich działanie ma charakter addytywny, przy czym lizynopryl może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem torasemidu.¹

Lizynopryl – mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy. Jego działanie polega na hamowaniu enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który katalizuje przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu o silnym działaniu naczynioskurczowym. Ponadto angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy. Poprzez hamowanie ACE dochodzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co prowadzi do osłabienia działania kurczącego naczynia krwionośne i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Ten ostatni efekt może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.²

Lizynopryl – efekty farmakodynamiczne

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca stosowanie lizynoprylu zmniejsza zarówno następcze, jak i wstępne obciążenie serca. Prowadzi to do zwiększenia frakcji wyrzutowej serca bez wystąpienia tachykardii odruchowej. Dodatkowo obserwuje się zmniejszenie oporu naczyniowego i ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, a także zmniejszenie objawów niewydolności serca oraz poprawę tolerancji wysiłku fizycznego.³

Mechanizm obniżania ciśnienia krwi przez lizynopryl polega głównie na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem i małą aktywnością reniny w osoczu. Warto zauważyć, że enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą II, enzymem powodującym rozpad bradykininy. Dotychczas nie wyjaśniono w pełni, czy zwiększone stężenie bradykininy, peptydu o silnym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne, ma wpływ na działanie terapeutyczne lizynoprylu.⁴

Badania hemodynamiczne prowadzone z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane było zmniejszeniem oporu przepływu krwi w tętnicach obwodowych, czemu czasami towarzyszyła niewielka zmiana objętości wyrzutowej i częstości pracy serca. W badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących lizynopryl obserwowano zwiększenie przepływu krwi w nerkach bez zmian w przesączaniu kłębuszkowym.⁵

Lizynopryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W badaniach klinicznych działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu po doustnym podaniu pojedynczej dawki rozpoczynało się po 1-2 godzinach, zaś maksymalne zmniejszenie ciśnienia tętniczego występowało po 6 godzinach. Należy podkreślić, że u niektórych pacjentów pożądane obniżenie ciśnienia tętniczego może wystąpić dopiero po 2 tygodniach leczenia. Podawanie zalecanej dawki raz na dobę zapewnia działanie przeciwnadciśnieniowe przez pełną dobę.⁶

Lizynopryl wykazuje skuteczność także w leczeniu długoterminowym. Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia nie powoduje nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczego ani znacznego zwiększenia powyżej wartości obserwowanych przed leczeniem.⁷

Wyniki badań klinicznych potwierdzają, że lizynopryl podawany w pojedynczej dawce dobowej od 20 mg do 80 mg jest równie skuteczny u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 65 lat lub starszych), jak i u młodszych pacjentów. Istotne jest również, że w badaniach klinicznych wiek pacjenta nie wpływał na bezpieczeństwo leczenia.⁸

Leki działające na układ renina-angiotensyna

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁹

Badanie ONTARGET prowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie aliskirenu odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.¹²

Torasemid – mechanizm działania

Torasemid jest diuretykiem pętlowym o działaniu natriuretycznym. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu transportu jonów Na+/K+/2Cl– w obrębie grubego ramienia wstępującego pętli Henlego, co prowadzi do hamowania wchłaniania zwrotnego jonów sodowych i chlorkowych w kanalikach nerkowych. Działanie hipotensyjne torasemidu polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co wynika z wyrównania zaburzonej równowagi elektrolitowej, głównie poprzez zmniejszenie aktywności wolnych jonów Ca2+ w komórkach mięśniowych tętnic u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia kurczliwości i zdolności reagowania naczyń krwionośnych na endogenne substancje presyjne, takie jak katecholaminy. Należy jednak zaznaczyć, że dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego torasemidu nie został w pełni poznany.¹³

Torasemid – działanie farmakodynamiczne

W małych dawkach profil farmakodynamiczny torasemidu pod względem nasilenia i czasu trwania diurezy przypomina profil leków z grupy tiazydów. W większych dawkach torasemid wywołuje szybką diurezę w sposób zależny od dawki (tzw. diuretyk o wysokim pułapie).¹⁴

Po podaniu doustnym u ludzi działanie moczopędne torasemidu rozpoczyna się szybko, a początek diurezy występuje w ciągu 1 godziny. Ponad 50% całkowitej natriurezy pojawia się w ciągu pierwszych 3 godzin, a diureza utrzymuje się od 6 do 12 godzin. U zdrowych ochotników, w zakresie dawek 5-100 mg, obserwowano zwiększenie diurezy proporcjonalne do logarytmu dawki, co potwierdza, że torasemid jest „diuretykiem o wysokim pułapie”. Ważną cechą torasemidu jest zdolność do wywoływania diurezy nawet w przypadkach niedostatecznego działania innych leków moczopędnych (np. tiazydów działających na kanalik dalszy), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.^{50% całkowitej natriurezy pojawia się w ciągu pierwszych 3 godzin, a diureza utrzymuje się od 6 do 12 godzin. U zdrowych ochotników, w zakresie dawek 5-100 mg, obserwowano zwiększenie diurezy proporcjonalne do logarytmu dawki (diuretyk o wysokim pułapie). Diurezę można także uzyskać w przypadkach niedostatecznego działania innych leków moczopędnych (np. tiazydów działających na kanalik dalszy), np. u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.”>15}

Dzięki swoim właściwościom, torasemid skutecznie zmniejsza obrzęki. U pacjentów z niewydolnością serca torasemid powoduje łagodzenie objawów oraz poprawę czynności mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego.¹⁶

Po podaniu doustnym działanie przeciwnadciśnieniowe torasemidu rozwija się stopniowo w ciągu pierwszego tygodnia leczenia, a maksymalne działanie hipotensyjne osiągane jest w czasie nie dłuższym niż 12 tygodni.¹⁷

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Toralis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.¹⁸

Synergistyczne działanie składników leku Toralis

Preparat Toralis łączy w sobie dwie substancje czynne – lizynopryl (inhibitor ACE) i torasemid (diuretyk pętlowy), które działają synergistycznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Lizynopryl wpływa na układ renina-angiotensyna-aldosteron, powodując rozkurcz naczyń i zmniejszenie oporu obwodowego, zaś torasemid zwiększa diurezę, co prowadzi do zmniejszenia objętości krwi krążącej i obniżenia ciśnienia tętniczego. Istotnym aspektem tego połączenia jest fakt, że lizynopryl może przeciwdziałać utracie potasu wywoływanej przez torasemid, co zmniejsza ryzyko hipokaliemii.¹⁹

U pacjentów z niewydolnością serca, to połączenie substancji aktywnych zapewnia zmniejszenie objawów poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca oraz poprawę funkcji mięśnia sercowego. Jednocześnie, działanie diuretyczne torasemidu przyczynia się do efektywnej redukcji obrzęków, które często towarzyszą niewydolności serca.²⁰