Właściwości farmakodynamiczne temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, sklasyfikowanej kodem ATC: L01A X03. Temozolomide Glenmark jest dostępny w formie kapsułek twardych o różnej zawartości substancji czynnej: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem chemicznym należącym do grupy triazenów. Charakterystyczną cechą tego leku jest zdolność do szybkiej przemiany chemicznej w środowisku o fizjologicznym pH, co prowadzi do powstania aktywnego metabolitu – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Cytotoksyczne działanie temozolomidu wynika przede wszystkim z procesu alkilacji guaniny w pozycji O6, a także dodatkowej alkilacji w pozycji N7. Te działania biochemiczne prowadzą do uszkodzeń struktury DNA, które najprawdopodobniej obejmują nieprawidłowe mechanizmy naprawy adduktów metylowych, co ostatecznie skutkuje śmiercią komórki nowotworowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W kluczowym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność temozolomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego randomizowano 573 pacjentów do dwóch grup: grupy otrzymującej temozolomid w połączeniu z radioterapią (n=287) oraz grupy poddawanej wyłącznie radioterapii (n=286). Pacjenci z grupy leczenia skojarzonego otrzymywali temozolomid w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez okres 42 dni (maksymalnie do 49 dni), począwszy od pierwszego dnia radioterapii aż do jej zakończenia. Po czterotygodniowej przerwie wdrażano monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc., podawanej od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, maksymalnie przez 6 cykli. W grupie kontrolnej stosowano wyłącznie radioterapię. Istotnym elementem protokołu leczenia była profilaktyka zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) u pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią.³

W ramach kontynuacji leczenia po zakończeniu badania, temozolomid zastosowano jako leczenie ratunkowe u 161 pacjentów (57%) z grupy poddawanej wyłącznie radioterapii oraz u 62 pacjentów (22%) z grupy otrzymującej temozolomid w skojarzeniu z radioterapią.⁴

Analiza wyników wykazała, że współczynnik ryzyka (HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% przedział ufności: 1,33-1,91) z testem logarytmicznym rang p < 0,0001, co wskazuje na istotną statystycznie przewagę stosowania temozolomidu. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco wyższe w grupie leczonej radioterapią i temozolomidem (26%) w porównaniu do grupy poddanej wyłącznie radioterapii (10%). Zastosowanie leczenia skojarzonego (radioterapia z temozolomidem), a następnie monoterapii temozolomidem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym doprowadziło do statystycznie istotnego wydłużenia ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii.<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p 5

Wyniki badania nie potwierdziły korzyści ze stosowania temozolomidu w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), u których ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były zbliżone w obu ramionach badania. Niemniej jednak, nie odnotowano niedopuszczalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku w tej grupie pacjentów.⁶

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Ocena skuteczności klinicznej temozolomidu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70), wykazującym progresję lub wznowę po uprzednim leczeniu chirurgicznym i radioterapii, oparta była na wynikach dwóch badań klinicznych. Pierwsze badanie, nieporównawcze, obejmowało 138 pacjentów, z których 29% otrzymało wcześniej chemioterapię. Drugie badanie, randomizowane i kontrolowane substancją czynną, przeprowadzono u 225 pacjentów (67% poddanych wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem), porównując skuteczność temozolomidu z prokarbazyną.⁷

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), który określano na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, z medianą czasu przeżycia wolnego od progresji równą 2,1 miesiąca oraz medianą ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie, oceniony na podstawie analizy MRI, wyniósł 8%.⁸

W badaniu randomizowanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, PFS po 6 miesiącach był istotnie statystycznie wyższy dla temozolomidu w porównaniu do prokarbazyny (odpowiednio 21% vs 8%, chi-kwadrat p = 0,008). Mediana PFS wyniosła 2,89 miesiąca dla temozolomidu i 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 7,34 miesiąca w grupie temozolomidu oraz 5,66 miesiąca w grupie prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Istotnym wynikiem było również ustalenie, że po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był znacząco wyższy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi-kwadrat p = 0,019). U pacjentów poddanych wcześniej chemioterapii, korzystny efekt leczenia obserwowano, gdy KPS wynosił 80 lub więcej.⁹

Analiza czasu do pogorszenia stanu neurologicznego wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (obniżenie KPS < 70 lub o co najmniej 30 punktów). Mediana czasów do progresji według tych kryteriów była o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa w przypadku stosowania temozolomidu w porównaniu do prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 10

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu fazy II oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo temozolomidu stosowanego doustnie u pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, osiągnięto następujące wyniki:

• Czas przeżycia wolny od progresji po 6 miesiącach wynosił 46%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji: 5,4 miesiąca
• Mediana całkowitego czasu przeżycia: 14,6 miesięcy

Na podstawie oceny ogólnych wyników badań w populacji ITT (n=162), stopień odpowiedzi na leczenie wynosił 35%, obejmując 13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe. U 43 pacjentów odnotowano stabilizację choroby. Czas przeżycia wolny od objawów po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą wynoszącą 4,6 miesięcy, co było zbliżone do czasu przeżycia wolnego od progresji. W analizie podgrupy z podziałem histologicznym uzyskano podobne wyniki skuteczności. Wykazano także silną korelację między uzyskaniem potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymaniem stanu wolnego od progresji a utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych przeprowadzonych w populacji pediatrycznej w wieku od 3 do 18 lat, temozolomid podawano doustnie przez 5 dni, w cyklach powtarzanych co 28 dni. Badania obejmowały pacjentów z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub z gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Profil tolerancji leku w populacji pediatrycznej był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.¹²