Właściwości farmakokinetyczne
Temozolomide Glenmark 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne temozolomidu

Temozolomid, substancja czynna produktu leczniczego Temozolomide Glenmark (dostępnego w kapsułkach twardych o dawkach 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg), wykazuje szereg specyficznych właściwości farmakokinetycznych istotnych dla personelu medycznego podczas planowania terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, którym podlega lek w organizmie pacjenta.¹

Biotransformacja temozolomidu

W warunkach fizjologicznego pH temozolomid ulega samoistnej hydrolizie do aktywnego związku 3-metylo-(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). Następnie MTIC również samoistnie hydrolizuje do dwóch związków: 5-amino-imidazolo-4-karboksyamidu (AIC) oraz metylohydrazyny. AIC stanowi związek pośredni uczestniczący w biosyntezie puryn i kwasów nukleinowych, natomiast metylohydrazyna jest uznawana za aktywny związek alkilujący. Mechanizm cytotoksyczności MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. W porównaniu do wartości AUC temozolomidu, ekspozycja na MTIC stanowi około 2,4%, a na AIC około 23% wartości AUC macierzystego leku. Okres półtrwania MTIC in vivo jest zbliżony do okresu półtrwania temozolomidu i wynosi około 1,8 godziny.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom, temozolomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Lek osiąga stężenie maksymalne już po 20 minutach od przyjęcia (średnio między 0,5 a 1,5 godziny). Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo 14C temozolomidu wykazały, że średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wynosiło zaledwie 0,8%, co jednoznacznie wskazuje na niemal całkowite wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.³

Dystrybucja

Temozolomid wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący od 10% do 20%. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje ryzyko występowania interakcji lekowych z preparatami silnie wiążącymi się z białkami.⁴

Szczególnie ważną cechą temozolomidu jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg. Zarówno badania z wykorzystaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi, jak i wyniki badań przedklinicznych potwierdzają, że temozolomid szybko przenika do ośrodkowego układu nerwowego i jest obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). U jednego z pacjentów potwierdzono, że wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowiła około 30% wartości AUC oznaczonej w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi w badaniach na modelach zwierzęcych. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie w kontekście zastosowania leku w terapii nowotworów mózgu.⁵

Eliminacja

Okres półtrwania (t_1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą eliminacji leku są nerki. Po podaniu doustnym od 5% do 10% dawki temozolomidu wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej w ciągu pierwszych 24 godzin. Pozostała część leku wydalana jest w formie metabolitów: kwasu temozolomidu, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.⁶

Stężenie temozolomidu w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Istotne jest, że parametry farmakokinetyczne takie jak klirens osoczowy, objętość dystrybucji oraz okres półtrwania pozostają niezależne od zastosowanej dawki leku.⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu dostarczyła cennych informacji dotyczących stosowania leku w grupach pacjentów o specjalnych potrzebach terapeutycznych:

• Wiek pacjenta – klirens osoczowy temozolomidu pozostaje niezależny od wieku pacjenta⁸
• Czynność nerek – nie wykazano istotnego wpływu funkcji nerek na klirens temozolomidu⁹
• Palenie tytoniu – nie stwierdzono wpływu palenia tytoniu na parametry farmakokinetyczne leku¹⁰
• Zaburzenia czynności wątroby – u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby profile farmakokinetyczne w osoczu były porównywalne z tymi obserwowanymi u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby¹¹
• Populacja pediatryczna – u dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednakże maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m² powierzchni ciała na jeden cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i dorosłych¹²

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych