Właściwości farmakokinetyczne leku Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka

Produkt leczniczy Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (40 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników oraz ich wzajemne interakcje w organizmie pacjenta.¹

Wzajemne oddziaływanie składników

Badania wykazały, że równoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu nie powoduje istotnych zmian w farmakokinetyce żadnej z tych substancji u zdrowych pacjentów. Obie substancje zachowują swoje indywidualne właściwości farmakokinetyczne po podaniu łącznym.²

Procesy wchłaniania

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Biodostępność telmisartanu jest zależna od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym ma niewielki wpływ na biodostępność tej substancji – spożywanie posiłków podczas przyjmowania telmisartanu powoduje zmniejszenie pola pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Co istotne, po upływie trzech godzin od przyjęcia leku stężenia telmisartanu w osoczu są porównywalne, niezależnie od tego czy lek został przyjęty na czczo czy po posiłku. Tak nieznaczne zmniejszenie pola pod krzywą nie powinno wpływać na skuteczność terapeutyczną leku. Przy wielokrotnym podawaniu telmisartan nie wykazuje istotnej kumulacji w osoczu.³

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym w preparacie Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1 do 3 godzin od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu, określona na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja w organizmie

Telmisartan charakteryzuje się wyjątkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Substancja wiąże się głównie z albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest duża i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie tej substancji z tkankami poza krwią.^{99,5 %), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w znacznie mniejszym stopniu niż telmisartan – na poziomie 68%. Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 0,83-1,14 l/kg, co świadczy o dystrybucji tej substancji głównie w przestrzeni płynowej organizmu.⁶

Metabolizm

Telmisartan podlega procesom biotransformacji poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstaje farmakologicznie nieaktywny acyloglukuronid. Ten metabolit jest jedynym związkiem, który zidentyfikowano u ludzi po podaniu telmisartanu. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo (¹⁴C) telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W przeciwieństwie do wielu innych leków, w metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁷

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi w organizmie ludzkim i jest wydalany w formie niezmienionej.⁸

Eliminacja

Telmisartan jest eliminowany z organizmu głównie z kałem drogą wydalania żółciowego. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, ponad 97% podanej dawki zostało usunięte z kałem. W moczu wykryto jedynie niewielkie ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest wysoki i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi i wynosi ponad 20 godzin.^{97 %) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20 godzin.”>9}

Hydrochlorotiazyd jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% przyjętej doustnie dawki jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż w przypadku telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość kinetyki

Telmisartan wykazuje nieliniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Wraz ze wzrostem dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC), co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do względnie większego wzrostu stężenia leku w krwioobiegu.¹¹

W przeciwieństwie do telmisartanu, hydrochlorotiazyd charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.¹²

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę leku

Wiek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wiek pacjenta nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę telmisartanu. Parametry farmakokinetyczne nie różnią się znacząco pomiędzy populacją osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami.¹³

Płeć

Płeć pacjenta wpływa na farmakokinetykę obu substancji czynnych zawartych w preparacie Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka:

• Telmisartan – u kobiet stężenia w osoczu są zwykle 2-3 razy większe niż u mężczyzn. Jednak w badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹⁴
• Hydrochlorotiazyd – podobnie jak w przypadku telmisartanu, stwierdzono tendencję do wyższych stężeń hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie są jednak uważane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Telmisartan – wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens telmisartanu. Badania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) wykazały, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki u takich pacjentów. Istotne jest, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁶

Hydrochlorotiazyd – u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek obserwuje się zmniejszoną szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu jest znacznie wydłużony i wynosi 34 godziny.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka telmisartanu ulega istotnym zmianom. Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu u tych pacjentów do prawie 100%. Jest to znaczący wzrost w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (42% dla dawki 40 mg). Co ciekawe, pomimo zwiększonej biodostępności, okres półtrwania eliminacji pozostaje niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁸