Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu i hydrochlorotiazydu

Produkt leczniczy Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 40 mg + 12,5 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna: antagoniści angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA07). Jest to preparat złożony, zawierający dwie substancje czynne o synergistycznym działaniu przeciwnadciśnieniowym – telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Kombinacja tych składników powoduje sumowanie się efektów hipotensyjnych, co prowadzi do skuteczniejszej redukcji ciśnienia tętniczego niż w przypadku stosowania każdego składnika osobno¹. Zastosowanie raz na dobę pozwala na efektywne i regularne obniżanie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych².

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem do receptora AT1, co umożliwia skuteczne wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie³. Co istotne, telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, a jego wiązanie z tym receptorem ma charakter długotrwały⁴.

Specyfika działania telmisartanu opiera się na jego wysokiej selektywności – substancja ta nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni wyjaśniona, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu⁵.

Działanie farmakodynamiczne telmisartanu obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu⁶
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza⁷
• Brak blokowania kanałów jonowych⁸
• Brak hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy, co minimalizuje ryzyko działań niepożądanych związanych z bradykininą⁹

Badania farmakodynamiczne wykazały, że u zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Co szczególnie ważne, to hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalne nawet do 48 godzin po podaniu¹⁰.

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony¹¹. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach¹².

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• Zmniejszenia objętości osocza¹³
• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu¹⁴
• Zwiększenia wydzielania aldosteronu¹⁵
• Zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem¹⁶
• Zmniejszenia stężenia potasu w surowicy¹⁷

Warto podkreślić, że jednoczesne podawanie telmisartanu z hydrochlorotiazydem powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, ograniczenie utraty potasu związanej z działaniem diuretyków tiazydowych¹⁸. Jest to istotna korzyść kliniczna wynikająca z połączenia obu substancji czynnych.

Profil farmakokinetyczny hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującą dynamiką działania:

• Początek diurezy: po około 2 godzinach od podania¹⁹
• Maksymalny efekt diuretyczny: po około 4 godzinach²⁰
• Utrzymywanie się działania: przez 6-12 godzin²¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu ma charakter stopniowy i ujawnia się w ciągu pierwszych 3 godzin od podania początkowej dawki²². Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po 4-8 tygodniach regularnego stosowania i utrzymuje się przez cały okres terapii²³.

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdziły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia leku, włączając w to okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki²⁴. Właściwość ta została potwierdzona w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w których mierzono zarówno maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego, jak i obniżenie ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki. Parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg telmisartanu²⁵.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan skutecznie obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca²⁶. Badania kliniczne porównawcze wykazały, że skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak amlodypina, atenolol, enapapryl, hydrochlorotiazyd i lizynopryl²⁷.

Istotną cechą kliniczną telmisartanu jest brak zjawiska „odbicia” ciśnienia (rebound hypertension) po nagłym odstawieniu leku – ciśnienie tętnicze wraca do wartości sprzed leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni²⁸. Dodatkowo, w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów stosujących telmisartan była mniejsza niż u osób przyjmujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę²⁹.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Kluczowe dane dotyczące skuteczności telmisartanu w zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego pochodzą z badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)³⁰. W badaniu tym uczestniczyło 25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wieńcową, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią)³¹.

Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup terapeutycznych:

1. Grupa otrzymująca telmisartan w dawce 80 mg (n=8542)³²
2. Grupa otrzymująca ramipryl w dawce 10 mg (n=8576)³³
3. Grupa otrzymująca jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502)³⁴

Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku³⁵. Wyniki badania wykazały podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca³⁶.

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%)³⁷. Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13³⁸. Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%³⁹.

Podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu wykazano również w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego i udar mózgu bez skutku śmiertelnego)⁴⁰. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004⁴¹. Ten punkt końcowy stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo⁴².

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane w badaniu ONTARGET⁴³. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup:

1. Grupa przyjmująca telmisartan w dawce 80 mg (n=2954)⁴⁴
2. Grupa przyjmująca placebo (n=2972)⁴⁵

Obydwie grupy otrzymywały badane substancje jako uzupełnienie standardowo stosowanego leczenia. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy⁴⁶.

W badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą przyjmującą telmisartan (15,7%) a grupą otrzymującą placebo (17,0%)⁴⁷. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22)⁴⁸.

Natomiast w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego) wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo⁴⁹. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,87 (95% CI; 0,76-1,00, p=0,048)⁵⁰. Nie wykazano natomiast różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24)⁵¹.

Profil bezpieczeństwa telmisartanu w badaniach klinicznych

Analiza działań niepożądanych wykazała, że u pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów leczonych ramiprylem⁵². Z drugiej strony, u osób przyjmujących telmisartan częściej obserwowano niedociśnienie⁵³.

Istotne jest, że jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii⁵⁴. Co więcej, w grupie stosującej jednocześnie telmisartan i ramipryl stwierdzono:

• Większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych⁵⁵
• Większy odsetek zgonów z dowolnej przyczyny⁵⁶
• Znacznie częstsze występowanie hiperkaliemii⁵⁷
• Znacznie częstsze występowanie niewydolności nerek⁵⁸
• Znacznie częstsze występowanie niedociśnienia⁵⁹
• Znacznie częstsze występowanie omdleń⁶⁰

Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego⁶¹.

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) uczestniczyli pacjenci w wieku 50 lat i starsi, którzy ostatnio przebyli udar mózgu⁶². W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%)⁶³. Współczynnik ryzyka wyniósł 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)⁶⁴.

Dodatkowo stwierdzono, że częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%)⁶⁵. Współczynnik ryzyka wyniósł 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)⁶⁶. Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie niepoznanym mechanizmem⁶⁷.

Interakcje między inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II⁶⁸.

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych⁶⁹. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową⁷⁰.

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej⁷¹. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią⁷².

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych leków z tych grup, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II⁷³. W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II⁷⁴.

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego⁷⁵.

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych⁷⁶. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu⁷⁷
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek⁷⁸

HCTZ i ryzyko nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC)⁷⁹. Wyniki badań wskazują na zależność między stopniem kumulacyjnej ekspozycji na HCTZ a wzrostem ryzyka rozwoju raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego skóry (SCC).

W jednym z badań epidemiologicznych uczestniczyło:

• 71533 osób z BCC i 1430833 osób w grupie kontrolnej⁸⁰
• 8629 osób z SCC i 172462 osób w grupie kontrolnej⁸¹

Wyniki wykazały, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50000 mg) wiązał się z:

• Skorygowanym współczynnikiem szans (OR) dla BCC wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)⁸²
• Skorygowanym współczynnikiem szans (OR) dla SCC wynoszącym 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)⁸³

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem, zarówno w przypadku BCC, jak i SCC⁸⁴.

Kolejne badanie epidemiologiczne wykazało możliwy związek między stopniem narażenia na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC)⁸⁵. W tym badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63067 osób tworzących grupę kontrolną z tej samej populacji⁸⁶. Zastosowano strategię jednoczesnego zbioru ryzyka i stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym:

Powyższe wyniki wskazują na wyraźną zależność między wielkością dawki kumulacyjnej hydrochlorotiazydu a wzrostem ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych warg⁸⁷.