Właściwości farmakodynamiczne
Taromentin 500 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Taromentin należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy, oznaczonej kodem ATC: J01CR02. Produkt leczniczy zawiera 500 mg amoksycyliny w postaci amoksycyliny trójwodnej oraz 125 mg kwasu klawulanowego w postaci klawulanianu potasu w każdej tabletce powlekanej.¹²

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów (często określanych jako białka wiążące penicylinę, PBP – ang. penicillin-binding proteins) uczestniczących w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, który stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia struktury ściany komórkowej bakterii, co w konsekwencji powoduje lizę komórki i śmierć drobnoustroju.³

Amoksycylina jest podatna na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne szczepy bakterii, co znacząco ogranicza jej spektrum działania przeciwko organizmom produkującym te enzymy.⁴

Kwas klawulanowy posiada strukturę podobną do penicylin (jest beta-laktamem). Jego główną funkcją jest unieczynnianie niektórych beta-laktamaz, co zapobiega enzymatycznej degradacji amoksycyliny. Dzięki temu mechanizmowi ochronnemu, spektrum działania amoksycyliny zostaje rozszerzone na drobnoustroje wytwarzające beta-laktamazy, które w innych warunkach byłyby oporne na samą amoksycylinę. Warto zaznaczyć, że sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem określającym skuteczność działania amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. Jest to kluczowy wyznacznik efektywności terapeutycznej tego antybiotyku.⁶

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy odpowiedzialne za rozwój oporności bakterii na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym:

• Unieczynnienie antybiotyku przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym enzymy należące do klas B, C i D.⁷
• Modyfikacja struktury białek wiążących penicylinę (PBP), prowadząca do zmniejszenia powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego w komórce bakteryjnej.⁸

Dodatkowo, nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub obecność aktywnych mechanizmów pompy wyrzutowej mogą również przyczyniać się do rozwoju oporności lub bezpośrednio ją wywoływać. Ten typ mechanizmów obronnych jest szczególnie często obserwowany u bakterii Gram-ujemnych.⁹

Wartości graniczne

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).¹⁰

¹ Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/L.
² Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.
³ Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach granicznych ampicyliny.
⁴ Wartości graniczne dla szczepów opornych R>8 mg/L zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności, są określane jako oporne.
⁵ Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Należy pamiętać, że częstość występowania oporności wśród drobnoustrojów może zmieniać się w czasie oraz wykazywać zróżnicowanie geograficzne. Z tego powodu, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń, istotne jest odwoływanie się do lokalnych danych dotyczących lekowrażliwości patogenów. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności jest na tyle wysoka, że przydatność leku staje się wątpliwa, przynajmniej w niektórych typach zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie porady specjalistycznej.¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów ze względu na ich wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – bakteria wchodzi w skład normalnej flory przewodu pokarmowego człowieka
• Gardnerella vaginalis – drobnoustrój związany z bakteryjnym zapaleniem pochwy
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – jeden z najczęstszych patogenów człowieka
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę) – często kolonizują skórę i błony śluzowe
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – ważny czynnik zakażeń u noworodków i kobiet w ciąży
• Streptococcus pneumoniae (pneumokok) – główny czynnik etiologiczny zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – odpowiedzialne za zakażenia gardła i skóry
• Grupa Streptococcus viridans – często występuje w jamie ustnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga spp. – drobnoustroje występujące w jamie ustnej, mogące powodować zakażenia u osób z niedoborami odporności
• Eikenella corrodens – bakteria związana z zakażeniami po ugryzieniach
• Haemophilus influenzae – powoduje zakażenia układu oddechowego
• Moraxella catarrhalis – częsty czynnik zakażeń górnych dróg oddechowych
• Pasteurella multocida – związana z zakażeniami po ugryzieniach zwierząt

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis – najczęstsza beztlenowa bakteria w zakażeniach
• Fusobacterium nucleatum – związana z zakażeniami jamy ustnej
• Prevotella spp. – często izolowane z zakażeń wewnątrzbrzusznych

Wszystkie wymienione drobnoustroje wykazują zwykle dobrą wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹²

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – naturalnie mniej wrażliwy na penicyliny niż E. faecalis

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli – najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego
• Klebsiella oxytoca – związana z zakażeniami szpitalnymi
• Klebsiella pneumoniae – powoduje zapalenie płuc oraz zakażenia układu moczowego
• Proteus mirabilis – często izolowany z zakażeń układu moczowego
• Proteus vulgaris – powoduje zakażenia ran i układu moczowego

Te drobnoustroje wykazują zmienną wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, a ich oporność w ostatnich latach narasta.¹³

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp. – związane z zakażeniami szpitalnymi u pacjentów z obniżoną odpornością
• Citrobacter freundii – powoduje zakażenia układu moczowego i dróg oddechowych
• Enterobacter spp. – bakterie oportunistyczne powodujące zakażenia szpitalne
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny choroby legionistów
• Morganella morganii – powoduje zakażenia układu moczowego i ran
• Providencia spp. – związane z zakażeniami układu moczowego
• Pseudomonas spp. – patogeny oportunistyczne trudne w leczeniu
• Serratia spp. – powodują zakażenia szpitalne
• Stenotrophomonas maltophilia – związana z zakażeniami szpitalnymi u pacjentów z obniżoną odpornością

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae – powoduje atypowe zapalenie płuc
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy
• Coxiella burnetti – powoduje gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – odpowiedzialna za atypowe zapalenie płuc

Powyższe drobnoustroje wykazują naturalną niewrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, z powodu wrodzonych mechanizmów oporności.¹⁴

Należy podkreślić, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są także oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, niezależnie od wyników badań lekowrażliwości.¹⁵

Istotne jest również, że w leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny nie należy stosować omawianej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym (tabletek 500 mg + 125 mg).¹⁶

Warto odnotować, że w niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów bakterii o zmniejszonej wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u więcej niż 10% badanych izolatów, co podkreśla znaczenie monitorowania lokalnych wzorców wrażliwości drobnoustrojów.¹⁷